安进的双抗产品管线在今年有了不少新变化：1月，终止CD3/BCMA双抗AMG 420的临床开发；同月，出于商业决定终止了CD3/CLDN18.2双抗AMG 910的一项临床。5月，首创DLL3/CD3双抗tarlatamab获FDA批准上市。6月，安进的首款双抗产品贝林妥欧单抗在美国获批第3项适应症。7月，CLDN6/CD3双抗AMG 794被断舍离。

或许可以用“悲喜交织”来形容安进在双抗赛道的经历。安进是最早入局双抗的巨头之一，而且布局力度很大。根据医药魔方数据库，安进的双抗管线数量高居全球药企TOP3位置，达到33项。这些管线主要探索了与CD3的多种靶点组合，尝试覆盖血液瘤和实体瘤的各类适应症。

重注之下，安进也尝到了收获的喜悦，贝林妥欧单抗和tarlatamab已成功出线。然而，幸运儿只是少数，很大一部分的双抗管线止步于早期临床阶段。像CD3/BCMA双抗、CD3/PSMA双抗和CD3/CD33双抗等重要项目，安进先后还布局了不止一款，但均已折戟。

在不断的试错中，也有一些潜力双抗资产留存，靶向CD3/STEAP1的AMG 509和CDH3/MSLN靶向的AMG 305均是潜在first-in-class（FIC）新药。这也是安进未来进一步开拓双抗版图的珍贵火种。从安进管线的迭代变化中，我们或许也能窥见不同时期下双抗药物发展的不同方向以及所通往的不同结局。

2012年1月，安进以11.6亿美元全现金形式收购了Micromet，将前沿的BiTE（Bispecific T cell enger）技术平台以及包含贝林妥欧单抗在内的系列双抗管线收入囊中。

众所周知，细胞毒性T细胞能识别并帮助对抗癌细胞。然而，癌细胞有能力发展出一些逃避T细胞识别和破坏的机制。BiTE技术旨在通过利用患者自身的T细胞直接靶向癌细胞来调动人体的免疫系统。BiTE分子经过设计，有一个臂能与T细胞表面的蛋白质结合，另一个臂能与主要存在于肿瘤细胞上的特定蛋白质结合。

据安进BiTE技术副总裁Peter Kufer教授的说法：“这就像给T细胞戴上了一副眼镜，使它们能够识别以前未检测到的癌细胞并将其消灭，不留任何机会。”

BiTE最初瞄准的突破口在血液瘤领域。在安进收购Micromet之时，其主要管线即CD3/CD19双抗贝林妥欧单抗正处于II期临床阶段。安进看好贝林妥欧单抗的理由很简单——具有单药治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）成人和儿童患者的潜力；更重要的是，它还有希望扩大应用范围到更广泛的B细胞恶性肿瘤领域，当时还有一项用于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的I期临床在推进。

2014年9月，安进向FDA递交了贝林妥欧单抗的上市申请，用于费城染色体阴性复发/难治性B细胞前体ALL。当年12月，FDA加速批准了该项申请，比原定PDUFA日期提前了5个多月。贝林妥欧单抗的获批，象征着不小的突破。它是全球首个BiTE双抗，也是首个靶向CD19的药物。

如今，贝林妥欧单抗上市已近10年，也逐渐修炼成了重磅炸弹的模样。今年上半年，贝林妥欧单抗的销售额为5.08亿美元。在Q2财报中，安进还透露或将于2025年下半年启动贝林妥欧单抗皮下制剂潜在注册的II期研究部分。针对血液瘤这类病程较长、给药周期也较长的疾病，产品剂型创新带来的便捷性提升也正成为一种重要的竞争力。

不过，贝林妥欧单抗并非完美无瑕。因其细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性风险，它被FDA贴上了黑框警告。CRS也是在CD3双抗治疗过程中普遍发生的不良反应。

贝林妥欧单抗的适应症拓展之路也颇为坎坷，除ALL外的其他血液瘤临床布局都未开花结果。与此同时，安进也尝试以更多元的双抗管线延伸在血液瘤领域的触角。

多发性骨髓瘤（MM）领域，安进将希望重点投注于CD3/BCMA这一靶点组合，先后推进了AMG 420和AMG 701至I/II期临床阶段。AMG 420起初由Micromet授权给勃林格殷格翰，在2016年9月安进从勃林格殷格翰手里获得了该药物的全球权益。因其半衰期短，需要连续静脉输注，安进后来还是舍弃了AMG 420，转而追求下一代的AMG 701。利用进一步优化的HLE BITE技术，AMG 701具有更长的半衰期，允许每周给药1次。

AMG 701的首项临床试验（NCT03287908）在2017年11月启动。据2020年安进公布的数据，中位治疗线数为6的复发/难治性MM患者在接受3-18mg剂量治疗后，缓解率（ORR）为36%。2021年2月，安进又宣布暂停AMG 701的临床，因为要与FDA讨论修改方案以优化安全性监测。2023年9月，AMG 701等来了命运的终章，安进出于商业决策终止了其开发，并明确表示非安全性原因。

安进没有把所有鸡蛋都放在同一个篮子里，CD3/CD38双抗AMG 424代表着它在MM领域的另一条探索路径。通过与Xencor的合作，AMG 424在2018年7月正式迈进临床，但两年后，安进便宣布终止AMG 424的临床并退还权益。

急性髓系白血病（AML）上演了类似的故事情节。两代CD3/CD33双抗AMG 330和AMG 673，以及具有FIC潜力的CD3/Flt3双抗AMG 427先后沦为安进的弃子。

此外，安进还试图用新一代半衰期延长的CD3/ CD19双抗AMG 562撬动弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）这些广阔的B细胞恶性肿瘤版图。然而在今年3月，安进又做出了终止研究的决定，AMG 562也已消失在了公司最新的管线图中。

下半程，实体瘤领域的曙光已现

过往安进在血液瘤双抗上的布局绝对算大手笔，但接连的失败，或许在一定程度上打击了安进的信心。与此同时，整个双抗赛道的应用方向也产生了新的变化趋势，很多药企认为双抗在实体瘤领域大有可为。很明显的，安进也及时调整了战略重心——近几年减弱了在血液瘤双抗上的资源投入，转而更聚焦于实体瘤双抗的开发。

值得一提的是，安进已经撕开了小细胞肺癌（SCLC）领域的一道口子。今年5月，DLL3/CD3双抗tarlatamab获FDA加速批准，用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的二线治疗。这是双抗进军实体瘤领域的重要里程碑，同时也意味着安进走通了HLE BITE技术路线。在单链抗体（scFv）片段串联的基础上，tarlatamab融合了IgG1 Fc区域，延长了半衰期，可实现每2周给药。

II期DeLLphi-301研究显示，10mg tarlatamab治疗后患者（n=99）的ORR为40%。安全性方面，与贝林妥欧单抗类似，tarlatamab的药品标签中也带有黑框警告，主要关于CRS和神经毒性。在满足疗效的情况下，对于病情比较凶险的SCLC患者而言，这些安全性瑕疵尚可以容忍。

Tarlatamab的成功，也让更多企业认识到了DLL3靶向疗法的潜能。8月，第一三共引进了默沙东的三特异性T细胞接合器MK-6070，靶向DLL3/CD3/albumin。某种意义上也可把MK-6070归为双抗类别，偶联抗albumin（白蛋白）结构域主要起到延长半衰期的作用。MK-6070治疗SCLC的初步疗效不输于tarlatamab，已确认的ORR达50%（n=24）。

DLL3靶标的珍贵之处在于，它在SCLC和其他神经内分泌肿瘤上高度表达，而在正常组织中表达微乎其微。因此，DLL3靶向双抗不仅针对SCLC行之有效，在神经内分泌肿瘤领域也具有应用前景。

安进早有行动，于2021年6月启动了tarlatamab治疗神经内分泌前列腺癌（NEPC）的I期DeLLpro-300研究。NEPC是一种侵袭性前列腺癌，预后较差，尚无标准疗法。Tarlatamab在NEPC中的疗效似乎也没那么显著。最新的结果显示，疗效可评估患者（n=38）的ORR为10.5%。

涉及前列腺癌领域，安进的落子颇多。三款PSMA/CD3双抗AMG 160、AMG 212和AMG 340重拳出击，all in同一个目标——去势抵抗前列腺癌（CRPC）。

但可惜的是，AMG 160和AMG 340均已失去了前进的机会。AMG 160诞生于安进的HLE BITE平台，它在 I期试验（NCT03792841）中使30.4%的患者的前列腺特异性抗原水平降低≥50% (PSA50)。2022Q2财报中，安进披露AMG 160不再享有优先开发地位，转而聚焦于AMG 340。2023年11月，安进又在clinicaltrials.gov网站上更新了AMG 160的开发状态，出于商业决定终止了其所有临床试验。

AMG 340由安进2021年收购Teneobio获得，交易金额达25亿美元。彼时，安进的双抗管线储备其实不算少，而Teneobio之所以能吸引到安进出手，主要是因为它专有的UniRat全人源重链抗体平台和高通量筛选的抗体发现平台，以及弱化CD3亲和力或开发CD3新表位的设计策略。

AMG 340最大的特点之一就是含有低亲和力CD3臂，理论上其CRS风险更低。经I期研究探索，AMG 340治疗后患者的CRS风险确实在可控范围内（1级：26%；2级：24%；3级及以上：2%）。不过，其疗效也不甚突出，ORR为0（n=27）。在没有竞争优势的数据面前，果断止损才是最明智的决策。2023Q3财报中，安进宣布终止AMG 340的开发，产生约6.5亿美元的净减值费用。

安进还有子弹。STEAP1/CD3靶向的AMG 509具备FIC潜质，其中STEAP1是一种新兴靶点，在前列腺癌中高表达。安进为AMG 509谋划了CRPC和激素敏感性前列腺癌（HSPC）两条应用路线，并已获得了I期积极数据支持开展AMG 509用于CRPC的后期临床。目标剂量≥0.75mg时,ORR为41%。在中国，安进与合作伙伴百济神州共同推进了AMG 509的I期CRPC临床试验。

消化道肿瘤领域，安进也布局了一些差异化的双抗管线。AMG 211靶向CEA/CD3，通过纳入39例胃肠道腺癌患者的I期研究（NCT01284231）评估了其有效性与安全性：11例患者达到疾病稳定，没有患者实现客观缓解；4例患者出现了剂量限制性毒性反应。2021年，安进终止了AMG 211治疗胃肠道腺癌的另一项I期研究（NCT02291614）。

AMG 199靶向Muc17/CD3，具有潜在FIC属性。安进在2020年1月启动了AMG 199用于Muc17阳性胃癌、结直肠癌和胰腺癌等实体瘤的I期临床（NCT04117958）。而到了2023年6月，安进又因商业决策终止该临床。AMG 199在国内的首个临床试验申请也早于2020年9月获批，但安进迟迟未有进一步动作。

靶向CLDN18.2/CD3的AMG 910与AMG 199在同一年进入临床，用于CLDN18.2 阳性胃和胃食管交界处腺癌。AMG 910复制了AMG 199的结局，安进于2024年1月因商业原因终止其临床。

事实上，不少药企对于CLDN18.2双抗的开发抱以较高的热情，像信达生物已将旗下IBI389推进至II期研究阶段，剑指胰腺癌；阿斯利康引进了和铂医药的HBM7022/AZD5863；临床前管线更是达20项左右。

安进还与前抗体技术先驱CytomX合力打造了CX-904/AMG 651，这是一款掩蔽的条件激活型EGFR/CD3双抗。今年5月，AMG 651的I期数据披露：6例可评估疗效的胰腺癌患者，有2例实现部分缓解（PR），1例患者的肿瘤缩小83%，另1例的肿瘤缩小51%。安全性良好，在剂量递增队列中未观察到任何级别的 CRS 病例，在非剂量递增队列中仅观察到1级CRS。

CytomX首席执行官Sean McCarthy对此表示：“我们期待着继续探索这种令人振奋的药物在多种EGFR阳性癌症中的潜力，并与我们的全球开发合作伙伴安进共同确定长期战略。”值得注意的是，在数据公布的第2天，CytomX的股价遭遇腰斩。其中原因或许与AMG 651在胰腺癌之外的其他适应症上的疗效欠佳有关，这也给AMG 651的未来带来了一丝不确定性。

结语

安进是biotech公司创立和发展史上的一个标志性符号，也活成了很多药企理想中的模样。但纵使是安进这样的biotech领军者在双抗赛道也经历了诸多失落与坎坷，才有了tarlatamab的突破。或许，创新比我们想象中的还要艰难，且珍贵。