根据PDUFA的预期目标日期，预计9月，美国FDA将对3款创新药物的批准做出监管决定，本文将对这些疗法进行相关介绍。

▲9月有望在美国获批的新药

活性成分：Arimoclomol

适应症：C型尼曼匹克病（NPC）

公司名称：Zevra Therapeutics

Arimoclomol是一款口服、潜在“first-in-class”的细胞热休克反应共诱导剂，开发用以治疗NPC。该疗法曾获FDA授予孤儿药资格、快速通道资格、突破性疗法认定以及罕见儿科疾病资格。NPC是一种极为罕见、不可逆转的神经退行性溶酶体贮积病，其特点是胆固醇在细胞内的转运出现缺陷，胆固醇不能正常地离开内吞途径进入内质网从而积聚在溶酶体内，最终导致这些物质在包括脑组织在内的各种组织中积累。该疾病由NPC1或NPC2基因的突变所引起，这些基因负责制造溶酶体蛋白。患者的主要神经损伤表现为语言、认知、吞咽、行走和精细运动技能方面的障碍。

Zevra Therapeutics在今年4月公布arimoclomol用以治疗NPC的长期、真实世界数据。截至2023年7月19日，共有26名患者在基线时记录了5个领域的NPC临床严重性量表（5DNPCCS）评分，并且有超过1年的随访记录。这些患者接受arimoclomol治疗的平均时间为21个月（范围为12至32个月），其中69%（18/26）的患者同时使用了miglustat药物。数据显示，接受arimoclomol治疗的成人患者，无论是否同时使用miglustat，在两年的治疗和随访期间，整体病情保持稳定。治疗的安全性与此前2/3期研究中的观察结果一致，未发现新的不良事件。今年8月初，美国FDA遗传代谢疾病咨询委员会（GeMDAC）以11票赞成、5票反对的结果认为，arimoclomol的试验数据支持其用于治疗NPC患者。

活性成分：Acetylleucine（IB1001）

适应症：C型尼曼匹克病

公司名称：IntraBio

Acetylleucine是一种经过修饰的亮氨酸，开发为口服疗法。通过与广泛表达的单羧酸转运蛋白（monocarboxylate transporters）结合，acetylleucine能够有效输送至全身各组织，包括穿越血脑屏障。在多项研究中，包括C型尼曼匹克病的动物模型和观察性临床病例，acetylleucine显示出积极的神经症状改善效果以及神经保护的疾病修饰作用。

Acetylleucine的新药申请获得了美国FDA的优先审评资格，申请的主要依据是关键3期临床试验IB1001-301的结果。该试验主要评估了acetylleucine在治疗NPC患者12周后的疗效，特别是对患者共济失调评估与评分量表（SARA）的影响。数据显示，试验达到了所有主要和关键次要终点。具体而言，药物组患者的SARA评分相比安慰剂组有统计学上显著且具临床意义的改善，组间差异达到1.37分（药物组减少1.97分，安慰剂组减少0.60分；p<0.001）。在次要终点方面，药物组患者在修订后的共济失调评估与评分量表（mSARA）上减少了1.66分，而安慰剂组仅减少0.67分（p<0.001）。此外，药物组在研究者临床总体变化印象评分（CGI-C）上的改善也显著优于安慰剂组，前者减少了0.7分，而后者则增加了0.1分（p<0.001）。Acetylleucine在试验中表现出良好的安全性和耐受性，未发现药物相关的严重不良事件。这一研究的结果已于2024年2月发表在《新英格兰医学杂志》上

活性成分：KarXT（xanomeline和trospium chloride）

适应症：精神分裂症

公司名称：百时美施贵宝

今年4月，百时美施贵宝公布3期临床试验EMERGENT-4的最新中期数据。结果显示，试验52周时，KarXT能显著改善精神分裂症患者所有症状的疗效指标。根据阳性和阴性综合征量表（PANSS）评分，在开放标签延长期结束时，超过75%的患者症状改善超过30%，与基线（98.4分）相比平均减少33.3分。此外，受试者的临床整体印象-严重程度（CGI-S）评分与基线（5.2分）相比平均改善了1.7分，从基线时的"明显不适"转变为一年后的"中度不适"或"轻度不适"。

KarXT是一款在研口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，正在开发用于治疗精神和神经系统疾病，包括精神分裂症和痴呆相关精神病性障碍，具有潜力成为首款非靶向多巴胺能与5-羟色胺能信号通路，并具双重机制的新式药物。KarXT由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成，旨在激活大脑中的毒蕈碱型乙酰胆碱受体的同时，减少对外周毒蕈碱型乙酰胆碱受体的作用。通过刺激毒蕈碱受体M1和M4受体，xanomeline可缓解负面症状，如冷漠、社会驱动力减少、提高认知能力，并对改善其它精神症状，如幻觉和妄想很有帮助。而季铵盐化合物trospium chloride为毒蕈碱受体拮抗剂，可抑制xanomeline于外周神经中的副作用。根据新闻稿，如果获得批准，KarXT将成为数十年来用于治疗精神分裂症的首个新机制药物。