当下，全球有约5500万人正经历痴呆症的困扰。到2050年，痴呆症患者数量预计会进一步达到现在的3倍，其中60%-70%的病例都属于阿尔茨海默病（AD）。过去通过分析AD患者的大脑组织样本，科学家已经知道AD患者脑中会出现淀粉样蛋白斑块以及病理性tau蛋白缠结，但有关神经元的细节变化仍存在许多空白。

就在日前《自然》杂志的最新论文上，来自麻省理工学院的蔡立慧教授和Manolis Kellis教授合作追踪了AD患者跨越多个脑区的神经细胞细节，基于此绘制出的独特大脑图谱展示了AD患者与健康人之间大脑细胞的基因表达差异，以及神经细胞活动、神经回路存在哪些不同。这些差异可能造就了AD患者格外脆弱的神经细胞基础，也是疾病症状产生的潜在根源，研究结果为AD治疗靶点提供了全新信息。

此次实验中，研究团队收集和分析了来自数十名志愿者去世后大脑样本的130万个皮层细胞，涉及到前额叶皮层、内嗅皮层、海马体等六个脑区，这些细胞都被进行了单核RNA测序，用以确认它们的基因活动，以及基因通路活跃性。总体来看，作者共识别出76种细胞类型，包括一些区域特异性的星形胶质细胞亚型，此外丘脑中还存在一组独特的抑制性神经元，与经典抑制神经元具有不同。

由于这些志愿者生前只有部分患上了AD，作者可以进一步将AD患者与其他个体的分析结果进行比较。他们发现，AD患者的部分兴奋性或抑制性神经元可以归类于脆弱群体，这些脆弱神经元很容易从某些脑区中丢失或失去原有特征，从而导致大脑功能障碍。

举例来说，AD患者通常会经历记忆功能衰退，作者发现与记忆形成、储存与记忆再现至关重要的海马体、内嗅皮层中存在一些微妙的变化。AD患者的海马体中有1种兴奋性神经元出现了显著减少，而内嗅皮层中达到了4种。

对基因和回路的分析显示，这些丢失的神经元基本都与一个名为reelin的蛋白产生了联系。在这一特殊的回路下，这些神经元原本有的会产生reelin蛋白，有的则会受到reelin蛋白信号的影响和调节。

过往研究曾发现，由于早老素1（PSEN1）基因的一个特殊突变，让哥伦比亚的派萨人家族成员难逃患上早发性AD的命运。不过，有一名男子逃脱了这种诅咒，没有早早产生AD或其他痴呆症，研究人员发现，正是他大脑中增强的reelin蛋白发挥了保护作用。

作为一种调节脑细胞功能与发育的蛋白，近些年reelin还被发现或可保护神经元或帮助受损细胞恢复。作者认为，AD患者很可能因为丢失掉reelin相关的神经元加速了认知功能障碍。

除了reelin信号相关神经元，星形胶质细胞也是值得关注的对象。作者发现这类细胞与抗氧化、胆碱代谢相关基因越活跃，个体的认知弹性更强，有助于维持更好的认知功能。蔡立慧教授和同事曾在《科学-转化医学》发文指出，补充胆碱可以增强星形胶质细胞功能，应对APOE4突变造成的脂质功能失调。

作者指出，这些发现仅仅只是这海量数据蕴藏宝藏中的冰山一角，其中仍有许多信息有待挖掘。为此，研究团队将数据与分析工具公开在Kellis实验室网站：https://compbio.mit.edu/ad_multiregion供全球各地的研究者进行探索，这也将使我们进一步解开AD的未知谜团，加速更多AD疗法研发。

参考资料：

[1] Study across multiple brain regions discerns Alzheimer’s vulnerability and resilience factors. Retrieved July 23, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1051889

[2] Single-cell multiregion dissection of Alzheimer’s disease. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07606-7