从增殖角度来看，癌细胞是一个不受束缚的存在，它的生长和扩增速度已经远超正常细胞，因此也会形成体积不断变大的肿瘤。但癌细胞再强，仍然需要依赖众多正常的细胞生理过程来支持生长，而阻断这些过程涉及的蛋白质则有望抑制肿瘤发展。

当然，这种阻断策略必须具备肿瘤特异性，而不能在健康细胞中发挥作用，否则会导致严重的副作用，这是传统小分子抑制剂容易产生的问题。在Nature Chemical Biology杂志的一篇新论文中，来自洛桑联邦理工学院的科学家找到了一种解决办法，他们创建出的模块化药物平台，可以用于构建抗体-非天然多肽抑制剂偶联体（APIC），即通过将抑制剂与靶向定位肿瘤的抗体结合，以此精准地在癌细胞中发挥作用。

在各类被癌细胞所“劫持”的蛋白质中，蛋白酶、激酶是非常大的一个种类，这些酶参与了健康细胞众多生理过程，因此也给肿瘤特异性靶向带来了挑战性。新研究关注了一个名为半胱氨酸组织蛋白酶的家族，该蛋白酶在细胞内部能够调节蛋白质分解代谢，而在细胞外则可以帮助基质重塑。过往研究显示，肿瘤也喜爱提升这类组织蛋白酶的水平，帮助改变微环境相互作用来促进生长和转移。因此，这也让半胱氨酸组织蛋白酶成为了潜在的抗癌靶点。

在APIC构建过程中，作者首先尝试对非天然多肽（NNPI）部分进行了修饰和打造，他们让多肽序列上包含了名为迈克尔受体（Michael acceptor）的化学组成部分。迈克尔受体可以与组织蛋白酶活性位点的半胱氨酸残基发生相互作用，这样形成的稳定连接可以像开关一样关闭蛋白酶的活性功能。

作者还额外根据不同的组织蛋白酶亚型对多肽序列进行了微调，主要通过调整多肽序列的个别氨基酸，来让多肽对不同的组织蛋白酶发挥最好的特异性结合能力。基于筛选过程，作者分别构建了针对组织蛋白酶S（CTSS），组织蛋白酶B（CTSB），组织蛋白酶K（CTSK），组织蛋白酶L（CTSL）的NNPI。

接下来，研究就能根据不同的需求进行抗体搭配了，比如他们发现CTSS往往是B细胞淋巴瘤中的驱动因素，因此就将针对CTSS的多肽与B细胞淋巴瘤特异性的CD22抗体、CD79抗体进行偶联。同理，CTSB活性在乳腺癌细胞中过高，因此就让针对CTSB的多肽与乳腺癌特异性的HER2抗体进行偶联，这种搭配可以在平台进行任意组合，构建出多样的APIC对不同癌症类型发挥作用。

根据测试结果，APIC可以在肿瘤中引起抗肿瘤免疫反应，比如改变癌细胞的抗原呈递过程，增加它们被毒性T细胞的识别可能性。在癌细胞与T细胞共培养情况下，APIC可以加速T细胞增殖，以及癌细胞的死亡。

而在肿瘤小鼠实验中，作者发现APIC在注射入体内48小时后，会特异性地出现在肿瘤区域，其他器官则检测不到APIC。而肿瘤中会浸润更多的细胞毒性T细胞，并且肿瘤生长受到抑制的同时不会对小鼠产生明显的副作用，这也说明APIC可以特异性针对癌细胞起效。

研究团队指出，APIC不仅可以根据癌症类型随时调整，也可以与其他疗法搭配使用，这可能会改变癌症治疗格局。目前，他们正计划推动相关临床试验，相信在未来APIC能成为一种新的抗癌疗法，让更多患者受益。

参考资料：
[1] Aaron Petruzzella et al, Antibody–peptide conjugates deliver covalent inhibitors blocking oncogenic cathepsins, Nature Chemical Biology (2024). DOI: 10.1038/s41589-024-01627-z