Madrigal Pharmaceuticals今天在欧洲肝病学会（EASL）年会当中公布其药品Rezdiffra（resmetirom）在临床3期试验MAESTRO-NASH用于治疗非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者的最新分析结果。数据显示，91%接受Rezdiffra治疗3年的患者，其肝硬化程度持久改善或稳定。 

NASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的更晚期形式，是导致肝脏相关死亡的主要原因，对全球卫生系统造成日益加重的负担。此外，NASH患者，特别是那些具有更多代谢风险因素（高血压、合并2型糖尿病）的患者，心血管不良事件的风险增加，发病率和死亡率也相应提高。一旦NASH发展为显著的肝纤维化（F2和F3阶段），患者产生不良肝损伤结果的风险急剧上升。

之前公布的MAESTRO-NASH试验结果显示，Rezdiffra实现NASH患者肝纤维化改善和NASH缓解的主要终点，80%接受100毫克Rezdiffra治疗患者的纤维化得到改善或稳定，这次公布的最新分析显示： 

基于人工智能的活检数据分析表明，Rezdiffra可能改善可预测失代偿性肝硬化进展的关键纤维化特征

该分析中所使用的人工智能驱动的纤维化评估方法为qFibrosis（Histoindex），该方法基于包含960个NASH案例的SteatoSITE数据库所建立，并已在NASH肝活检中确定了30种特定的纤维化特征，这些特征可能可以预测肝硬化和失代偿性肝硬化的进展。

对MAESTRO-NASH数据的qFibrosis评分分析显示，Rezdiffra治疗使得患者肝纤维化显著改善。与安慰剂组相比，患者的纤维化进展较缓慢，此与病理学家评分结果相似。此外，在第52周，与安慰剂组相比，接受Rezdiffra治疗患者的肝纤维化关键特征较基线有所减少，其中以肝纤维化3级（F3）患者的减少最为明显。

多项非侵入性测试数据证明Rezdiffra的治疗效果持久达三年

MAESTRO-NASH试验的非侵入性测试包含振动控制瞬时弹性成像（VCTE）、控制衰减参数（CAP）、磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF），分别用以评估患者的肝硬度、肝脏脂肪与肝脏甘油三酯含量变化。 

VCTE分析显示，接受两种剂量Rezdiffra（80 mg、100 mg）治疗患者的肝硬化程度呈现持久应答长达3年。在第3年，91%接受Rezdiffra治疗患者的肝硬化程度有所改善或稳定。此外，Rezdiffra组患者在3年中其CAP数值也随着时间推移保持稳定改善。值得一提的是，接受Rezdiffra治疗患者CAP和MRI-PDFF的改善，能够预测患者的肝纤维化改善和达成组织学上NASH缓解。

Rezdiffra改善NASH患者的健康相关生活质量

到第24周和第52周，接受两种剂量Rezdiffra治疗的患者在慢性肝病问卷-NASH担忧领域（Worry domain）中的健康相关生活质量（HRQL）评分均有所改善。第52周，接受Rezdiffra治疗且纤维化获改善或NASH得到缓解的患者，在多个HRQL评分中均有所改善，包括担忧、健康困扰和耻辱感。与安慰剂组相较，经活检证实对药物应答的Rezdiffra组患者，其HRQL评分有所改善。其中，与基线肝纤维化为1B或2级的患者相比，肝纤维化3级患者的HRQL改善程度为相似或更明显。 

Rezdiffra改善代谢功能障碍和酒精性肝病（MetALD）患者的肝纤维化并缓解脂肪性肝炎

针对Rezdiffra在MetALD患者中作用的首次分析包含了来自MAESTRO-NASH试验中的75位患者，这些NASH患者具有大量饮酒史。MetALD亚群中接受Rezdiffra治疗患者的纤维化改善和脂肪肝消退速率，与试验总体患者和酒精摄入量较低的NASH患者中所观察到的积极结果相似。在MetALD组中，分别有88%与81%接受100 mg、80 mg Rezdiffra治疗患者的MRI-PDFF较基线下降≥30%，而此数值在安慰剂组仅为14%。 

Rezdiffra是一款“first-in-class”的每日一次、口服甲状腺激素受体（THR）-β选择性激动剂，旨在靶向NASH的关键基础病因。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇和甘油三酯水平，到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。Rezdiffra具有高选择性，能够避免激活介导肝脏外（包括心脏和骨骼）甲状腺激素活性的THR-α受体，并且在肝脏部位被特异性摄取。之前的试验证实Rezdiffra的安全性，即对THR-α受体无活性，对骨骼或心脏参数无影响，同时不影响甲状腺激素通路的其它激素。该疗法曾获美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗NASH。今年3月，美国FDA加速批准Rezdiffra联合饮食和运动管理，治疗患有中重度肝纤维化（F2至F3期）的NASH成人患者。根据新闻稿，这是获得FDA批准的首款NASH疗法，标志着该领域的一项重要里程碑。