今天，辉瑞（Pfizer）在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布3期CROWN研究的长期随访结果。这项研究旨在评估第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂博瑞纳（洛拉替尼，lorlatinib，英文商品名：Lobrena）在既往未经治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效与安全性。分析显示，与第一代ALK抑制剂相比，使用洛拉替尼治疗患者的疾病进展或死亡风险持续降低81%，脑转移进展风险降低94%。

肺癌是世界上导致癌症死亡的首要原因之一。肺癌主要分为小细胞肺癌和NSCLC两种。NSCLC是最常见的肺癌种类，大约占肺癌患者总数的80-85%，ALK阳性肿瘤发生在约3-5%的NSCLC病例中。由于患者基数庞大，ALK阳性NSCLC虽然占比不高，但每年新发病例数仍不容忽视。虽然很多ALK阳性转移性NSCLC患者对最初的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗法产生应答，但是他们的肿瘤通常会再度恶化。对于那些接受过第二代ALK TKI治疗，但是疾病继续恶化的患者来说，他们的治疗选择非常有限。此外，有约25-40%的ALK阳性晚期NSCLC患者在初诊时已发生脑转移，面临生存期与生存质量的双重挑战。 

CROWN研究是一项随机、开放标签、平行双臂3期试验。在研究中，296例既往未接受过治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者按1:1的比例随机接受洛拉替尼单药（n=149）或第一代ALK抑制剂Xalkori（crizotinib，克唑替尼）单药（n=147）治疗。

中位随访时间为5年时，根据研究者的评估，洛拉替尼组患者的中位无进展生存期（PFS）仍未达到。其观察到的风险比（HR）为0.19（95% CI：0.13-0.27）。即与第一代ALK抑制剂相比，洛拉替尼将患者的疾病进展或死亡风险降低了81%。此外，洛拉替尼治疗组中有60%的患者五年后仍未见疾病进展或死亡（95% CI：51-68），而对照组仅有8%（3-14）。这些数据也已同步发布在Journal of Clinical Oncology期刊上。

此次更新分析显示，洛拉替尼将患者颅内（IC）疾病进展风险降低94%（HR=0.06，95% CI：0.03-0.12）。洛拉替尼治疗组的中位颅内进展时间尚未达到（95% CI：NR-NR），而第一代ALK抑制剂治疗组的这一数据为16.4个月（12.7-21.9）。在基线无脑转移的患者中，接受洛拉替尼治疗的114名患者中仅有4人在治疗最初的16个月内出现脑转移，而接受第一代ALK抑制剂治疗的109名患者中有39人出现这一情况。

截至分析时，CROWN研究中洛拉替尼治疗组仍有50%的患者在继续接受治疗，而第一代ALK抑制剂治疗组仅有5%的患者继续接受治疗。五年随访数据显示，第三代ALK抑制剂洛拉替尼与第一代ALK抑制剂在安全性上与既往研究结果一致，未见新的安全性事件。在这项分析中，接受洛拉替尼治疗患者报告的最常见（≥20%）不良事件（AE）与2020年CROWN研究分析一致，包括水肿、体重增加、周围神经病变、认知影响、情绪影响、腹泻、呼吸困难、关节痛、高血压、头痛、咳嗽、发热、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。 

洛拉替尼是辉瑞开发的一种酪氨酸激酶抑制剂，它在携带ALK重排的临床前肺癌模型中显示出高度活性。该药能够抑制对其它ALK抑制剂耐药的ALK基因突变，并可穿过血脑屏障，治疗脑转移瘤。洛拉替尼曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定、优先审评资格，并在2018年获FDA加速批准治疗经治的ALK阳性转移性NSCLC，并在2021年获批一线治疗ALK阳性NSCLC。2022年4月，该疗法也获得中国国家药监局（NMPA）批准用于治疗ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者。 

值得一提的是，崔景荣（J. Jean Cui）博士所带领的团队主导开发洛拉替尼与克唑替尼这两款精准抗肿瘤药物。克唑替尼于2011年获美国FDA批准上市，治疗带有ALK突变的NSCLC；洛拉替尼于2018年获FDA批准上市，用于治疗ALK阳性转移性NSCLC。此外，崔景荣博士也是肿瘤药物TPX-0005、TPX-0022、TPX-0046和TPX-0131的主要发明者。崔博士是精准抗癌疗法公司Turning Point Therapeutics的科学创始人，该公司创立于2013年并在2019年完成IPO上市。2022年6月百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）斥资超40亿美元收购该公司。

崔博士还在2020年6月与生物科技行业资深人士李一山（Y. Peter Li）博士共同创立BlossomHill公司，并担任该公司的总裁兼首席执行官。BlossomHill是一家旨在开发能够解决多种耐药机制新化学实体的小分子药物研发公司。今年2月，该公司宣布完成1亿美元的B轮融资，使该公司筹集的资金总额达到了1.73亿美元。BlossomHill将使用这些资金推进其多个内部发现和开发项目进入临床开发阶段，这些项目针对多种具有高度医疗需求的癌症和自身免疫性疾病。 

除了洛拉替尼，用以治疗ALK阳性NSCLC的药物还包括由罗氏（Roche）所开发、在上个月甫获FDA批准的Alecensa（alectinib）。新闻稿指出，Alecensa是首个获批用于治疗经手术切除肿瘤的早期ALK阳性NSCLC患者的ALK抑制剂。此外，Nuvalent所开发具有脑部渗透性的潜在“best-in-class”ALK选择性抑制剂NVL-655在今年5月获得美国FDA授予突破性疗法认定。之前公布的试验结果显示，肿瘤带有任何ALK耐药突变患者在接受每日一次的NVL-655治疗后，患者的客观缓解率（ORR）达54%（n=15/28），其中肿瘤带有常见ALK耐药突变G1202R患者的ORR高达71%（n=12/17）。