ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）赛道迎来新的搅局者。

日前，中生制药发布公告称，由下属企业正大天晴自主研发的1类创新药安奈克替尼（TQ-B3101/Unecritinib）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，成为首个获批用于ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的国产靶向药。

肺癌领域素来是制药企业的必争之地，正大天晴研发的安奈克替尼是一种酪氨酸激酶ROS1/ALK/c-Met小分子抑制剂，可选择性地抑制ROS1阳性、ALK阳性和c-Met肿瘤细胞的体外增殖，诱导细胞周期阻滞在G1期，并诱导其凋亡，最终起到有效的抗肿瘤作用，改善NSCLC患者的生存预后。

近年来，诸多本土药企把握政策利好的黄金机遇强势崛起，不断加速新药上市步伐。现下，经过磨砺和沉淀的创新药企已展现出强大的韧性，并借此穿越下行周期找到一条上行通道，在完成自我进化的同时，也为广泛的中国患者带来更多真正的源头创新药物。以正大天晴、齐鲁制药为代表的先锋药企，正在用多年积累的核心技术优势和精益制造经验，与跨国药企巨头并驰在热门赛道上。

正大天晴拿下市场入场券
ROS1+肺癌双寡头格局生变

ROS1（c-ros Oncogene 1 Kinase）是一种受体酪氨酸激酶的编码基因，最早在1987年于胶质母细胞瘤肿瘤的细胞株中被发现，并于2007年首次在NSCLC患者样本和细胞系中发现ROS1融合，阳性率1%—2%。有数据显示，我国ROS1融合阳性NSCLC的发生率约为2%—3%，属于罕见靶点，但因我国每年新发肺癌患者基数庞大，这部分人群数量不可小觑。

值得一提的是，ROS1与ALK并称两大“钻石”突变，二者高度同源，在ATP结合区序列有高达77%的相似度，而存在的大多数差异则发生在保守区域，这可能是绝大多数ALK抑制剂可同时抑制ROS1阳性细胞株增殖及对ROS1阳性肺癌患者有效的原因。由于ALK的发现及开发均早于ROS1，所以大多数相关上市药物大都先以ALK抑制剂的身份用于临床，而其对ROS1突变瘤种的疗效则是在开发过程中慢慢才发现的。

不过，作为肺癌驱动基因，ROS1已经被证实为非常有潜力的NSCLC治疗靶点。但在这次正大天晴的安奈克替尼获批上市前，国内获批用于ROS1基因重排的治疗药物，仅有辉瑞的克唑替尼和罗氏的恩曲替尼。

克唑替尼是辉瑞研发的一款抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂，最先获美国FDA批准用于治疗ALK阳性的晚期/转移性NSCLC和ROS1阳性晚期/转移性NSCLC，并在2012年获得EMA批准上市，2013年获得NMPA特殊审批批准上市。据米内网数据统计，在中国公立医疗机构终端，克唑替尼在2020年的销售规模已超过10亿元。

而恩曲替尼是罗氏开发的一款靶向ROS1/ALK/Trk的小分子抑制剂，于2019年6月首次在日本获批上市，用于治疗NTRK基因融合阳性的晚期或复发性实体瘤患者。2019年08月，恩曲替尼在美国获批用于治疗ROS1阳性的转移性NSCLC成年患者。罗氏2022年财报显示，恩曲替尼的年销售额为7500万瑞士法郎（约5.28亿元）。

2022年7月，恩曲替尼在中国获批上市，同年8月，在中国斩获第2项适应症，用于治疗ROS1阳性的转移性NSCLC成年患者。在2023年12月更新的国家医保药品目录中，恩曲替尼两项适应症均被纳入，正在实现迅速放量。

虽然上述两款药物疗效确切，但多数患者在治疗一段时间后会产生耐药性。而此番正大天晴的安奈克替尼获批上市，将有望打破现有ROS1阳性晚期NSCLC的治疗瓶颈，助力患者实现长期生存。

自2017年7月进入临床阶段后，安奈克替尼的研究结果先后被各大国际大会或期刊接收发表。此次正大天晴申请上市的适应症则是基于一项评价安奈克替尼单药治疗ROS1阳性NSCLC受试者疗效和安全性的II期单臂、多中心临床研究。研究结果显示，在111例受试患者中，基于IRC（独立评审委员会）评估的客观缓解率（ORR）达到81.08%，缓解持续时间（DOR）中位数达到20.3个月。

当前，ROS1阳性NSCLC领域的挑战依然很多，但每一项突破性进展都是新的实践和探索起点。有数据统计，到2024年，中国NSCLC新发病人数将达到88.4万人，药物市场规模将达到822.4亿元。这也意味着，不仅仅是正大天晴的安奈克替尼，其他制药企业的在研产品都将拥有不小的市场想象空间。

据悉，齐鲁制药在研的伊鲁阿克也是一款高选择性的ALK-ROS1抑制剂，已于2021年7月向NMPA递交了上市申请，不过申报的适应症为ALK突变的NSCLC治疗，其针对ROS1阳性NSCLC的Ⅱ期临床研究还在进行中，目前已经取得积极结果。此外，复创医药的复瑞替尼、新竹医药的XZP-3621、亚盛医药的APG-2449和泽璟医药的奥卡替尼等相关在研靶向药，大都处于早期临床阶段，适应症普遍集中在ROS1/ALK阳性的NSCLC上。

c-Met抑制剂阻击战
制药大厂纷纷押注

正大天晴的安奈克替尼聚焦的另一靶点间质表皮转化因子（c-Met）同样值得关注。

c-Met是MET基因编码产生的具有自主磷酸化活性的跨膜受体，属于酪氨酸激酶受体超家族，配体为肝细胞生长因子。当c-Met异常激活时，如MET 14外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达，则可能启动正常细胞向肿瘤细胞转化，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。

研究已经证实，MET通路异常激活在许多实体瘤中发生，包括脑癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌和软组织癌等。目前，针对c-Met通路的主流开发策略主要包括靶向MET基因的小分子TKIs（酪氨酸激酶抑制剂）和大分子药物两大类。

其中，已经上市的小分子c-Met-TKIs可分为多激酶MET抑制剂和选择性MET抑制剂，前者包括辉瑞的克唑替尼、Exelixis的卡博替尼，后者则包括默克的特泊替尼、和黄医药的赛沃替尼、诺华的卡马替尼等；而在大分子药物方面，强生的靶向EGFR×c-Met双抗药物Rybrevant已于2021年获美国FDA批准上市；复宏汉霖则深耕于c-Met单抗，嘉和生物押注EGFR×cMet×cMet三抗药物，荣昌生物和恒瑞医药靶向c-Met的ADC药物已进入临床阶段。

2020年5月，美国FDA批准了诺华开发的卡马替尼的上市申请，用于MET外显子14跳变（MET exon14突变）的NSCLC患者，这也是首款获美国FDA批准上市的c-Met抑制剂。据诺华年报，卡马替尼2022年销售额为1.3亿美元。有观点指出，该药的销售峰值将达到10亿美元以上。目前，卡马替尼已被纳入粤港澳大湾区内地临床急需进口港澳药品医疗器械第二批目录。

国产c-Met小分子抑制剂的临床实力也毫不逊色。赛沃替尼作为一款口服的高选择性小分子c-Met抑制剂，最初由和黄医药开发。2011年，和黄医药与阿斯利康达成一项全球许可协议，共同开发该药并促进其商业化。2021年6月，赛沃替尼在中国获附条件批准，用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的MET exon14突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。今年3月，沃替尼的新适应症上市申请获CDE受理，拟治疗一线及二线治疗MET外显子14跳跃突变NSCLC患者。

在2023年，赛沃替尼的中国销售额为4610万美元。在2023年财报中，和黄医药还汇报了赛沃替尼另外3项III期研究新的进展。相关研究数据表明：三代EGFR-TKI奥希替尼耐药患者约有30%出现Met扩增，赛沃替尼加入治疗能逆转奥希替尼耐药。在业内看来，这显然能够有效提升赛沃替尼未来的销售峰值。

业内普遍认为，虽然肺癌相关细分市场水涨船高，但竞争氛围也愈发激烈。无论是在研产品，抑或后来玩家，只有做到差异化创新，在克服耐药突变、选择专一性、血脑屏障穿透性和低毒性等方面钻研，方能从这一赛道成功突围。谁能脱颖而出，市场拭目以待。