根据最近发表在《美国医学会杂志》上的一篇题为“替代标志物与非肿瘤性慢性疾病治疗临床结局之间的关联（Associations Between Surrogate Markers and Clinical Outcomes for Nononcologic Chronic Disease Treatments）”的研究[1]，美国 FDA 成人替代终点表格中列出的非肿瘤替代标志物中，超过一半没有对临床试验进行荟萃分析，以评估与标志物相关的治疗效果和临床结局之间的关系。

亚特兰大 Emory 大学 Rollins 公共卫生学院流行病学系的 Joshua Wallach 及其同事对替代标志物在非肿瘤慢性疾病中被用作主要终点的临床试验的荟萃分析、系统评价和汇总分析进行了回顾。截至 2023 年 3 月，研究者从 FDA 的成人替代终点表中确定了 21 种慢性疾病的 37 个替代标志物。

虽然研究中的替代标志物被用作加速批准和传统批准途径下疾病临床试验中药物的主要终点，但研究人员确定了 17 个替代标志物 (77%) 用于考虑传统批准的药物。研究中被 FDA 分类为适合加速批准的替代标志物包括阿尔茨海默病（3 项研究）和原发性肾小球疾病（1 项研究）的标志物。对于传统批准途径，替代标志物包括高胆固醇血症（11 项研究）、高血压（10 项研究）、2 型糖尿病（9 项研究）、慢性阻塞性肺疾病（6 项研究）、骨质疏松症（6 项研究）、高甘油三酯血症（3 项研究）、 慢性肾病（2 项研究）、痛风（2 项研究）、HIV（2 项研究）、高磷血症（1 项研究）、肺纤维化（1 项研究）和继发性甲状旁腺功能亢进（1 项研究）。

Wallach 及其同事发现，用作慢性病主要终点的 37 个替代标志物中有 22 个（59%）没有将替代标记测量的治疗效果与临床结局联系起来的荟萃分析。对于 15 个替代标志物（41%），至少进行了一项荟萃分析，并且针对这些标志物总共进行了 54 项独特的荟萃分析。在这 54 项荟萃分析中，有与 109 个独特替代标志物-临床结局配对相关的 200 个关联关系，其中 59 对 (54%) 具有报告的决定系数，59 对中的 10 对 (17%) 具有高强度证据和 50 对 (46%) 显示出“斜率、效应估计、元回归分析结果或其他关联或预测指标”。

Wallach 表示，“对于获得加速批准的药物，人们期望它们能够满足未满足的医疗需求。因此，我们可能更愿意接受替代标志物带来的不确定性（考虑到验证性研究是在上市后环境中进行的），然而，对于获得传统批准的药物，人们会期望已经有证据支持替代标志物的治疗效果与特定临床结局的治疗效果之间的关联。”

耶鲁大学医学院医学和公共卫生教授 Joseph Ross 表示，虽然无进展生存期和缓解率等替代标志物的有效性在肿瘤临床试验中受到质疑，但目前还没有太多研究表明对涉及非肿瘤药物的临床试验有何影响。

Wallach 和 Ross 均指出，FDA 可以提供有关验证替代标志物需要哪些证据的更多信息。FDA 有关在其成人替代终点表中纳入和删除替代标志物的要求并不清楚，但 FDA 确实要求荟萃分析中的证据作为在传统批准中使用替代标志物的最低要求。Wallach 表示，“目前还没有黄金标准，FDA 还有机会澄清他们使用慢性病替代终点的标准。”

Ross 表示，“作为开始的第一步，FDA 可以公开报告并定期更新支持标志物替代临床获益的证据摘要，或者在没有可用研究的情况下进行澄清。虽然个别研究可能是 FDA 分类为适合加速批准的替代标志物的唯一证据来源，但 FDA 可以重新考虑是否允许来自多个荟萃分析的低强度证据的替代标志物在支持传统药物审批的临床试验中用作主要终点。”

Ross 表示，与之前的其它肿瘤学研究一起，该研究提出了“当试验使用替代标志物作为主要疗效终点时，对证明产品疗效的临床试验证据的有效性和可靠性的担忧。一些替代标志物是有效且强有力的替代指标，例如用于 COPD 的 FEV1 和用于原发性肾小球疾病的蛋白尿，但许多其它替代标志物缺乏相同的高强度证据。如果我们的监管者们继续允许这些标志物用于产品批准试验，或者如果有超出已发表文献的信息表明它们得到了更好地验证，则需要公开这些信息。”