脂代谢异常被认为是动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）发生与发展的致病性危险因素。尽管采用了科学而理想的优化治疗策略，仍有部分患者存在心血管残余风险，这可能与脂类和非脂类因素有关。脂蛋白(a)[Lp(a)]是近年来证据较多且备受关注的脂类相关因素之一，很可能是心血管残余风险干预的潜在靶点之一。

近日，《美国医学会杂志》（JAMA）发表一项研究，表明RNAi疗法zerlasiran安全性良好，患者耐受性佳，能够在不频繁给药的前提下降低Lp(a)浓度。

Zerlasiran是一种旨在降低机体Lp(a)生产的siRNA，可通过靶向降解LPA基因转录的mRNA来降低Lp(a)的产生。当前这项研究选取了2020年11月至2023年2月全球7个国家医学中心的Lp(a)≥150 nmol/L的健康人群和稳定ASCVD受试者。末次随访时间为2023年8月。

该研究包括两个阶段，最初为单次给药阶段，入组32例无ASCVD病史的成人，随机接受安慰剂（8例）、zerlasiran 30 mg（6例）、zerlasiran 100 mg（6例）、zerlasiran 300 mg（6例）或zerlasiran 600 mg（6例），计划随访150天，而后为多次给药阶段，入组36例稳定ASCVD受试者，随机接受安慰剂（9例，间隔4周）、zerlasiran 200 mg（9例，间隔4周）、zerlasiran 300 mg（9例，间隔8周）或zerlasiran 450 mg（9例，间隔8周）。

研究主要终点为zerlasiran的安全性和耐受性。安全性方面，常见的不良反应为头痛（33%），无一例患者因不良反应退出试验。24小时的时候，C反应蛋白水平有所升高，但第7天及之后恢复到正常范围。注射部位不良反应较多见，但均为轻度或中度不良反应，其中多次给药阶段共有29例（81%）患者报告了与注射相关的任何不良反应。未发生严重不良事件或药物性肝损伤。

次要结局为zerlasiran水平对Lp(a)血清浓度的影响。单次给药阶段，zerlasiran 300 mg和600 mg给药后，Lp(a)浓度较基线最大下降＞96%，150天后疗效开始逐渐减弱，但210天时Lp(a)浓度仍相较于基线下降50%和45%，直到365天时Lp(a)浓度相较于基线下降30%和29%。各组中位Lp(a)血清浓度变化情况如下：

安慰剂组：升高14%（IQR=13%~15%）；
zerlasiran 300 mg组：降低30%（IQR=-51%~-18%）；
zerlasiran 600 mg组：降低29%（IQR=-39%~-7%）；

多次给药阶段，以30天为间隔给予zerlasiran 200 mg或以60天为间隔给予zerlasiran 300 mg和450 mg，在不同时间点内，可使Lp(a)浓度最大降幅超过97%，直到第201天开始逐渐减弱，Lp(a)浓度较基线分别降低60%、90%和89%。各组中位Lp(a)血清浓度变化情况如下：

安慰剂组：最大中位数升高7%（IQR=-4%~21%），第30天达到最低点；
zerlasiran 200 mg组：降低97%（IQR=-98%~-95%），第60天时达到最低点；
zerlasiran 300 mg组：降低98%（IQR=-99%~-97%），第90天时达到最低点；
zerlasiran 450 mg组：降低99%（IQR=-99%~-98%），第90天时达到最低点；

上述数据结果均提示，zerlasiran具有可持续降低Lp(a)浓度的潜力，且给药频率相对较低。文章表示，将当前试验结果与正在进行的2期临床试验结果相结合，能够为后期开发靶向Lp(a)的降脂方案提供参考信息。