近日，Anlynam宣布了其针对肝脏表达的血管紧张素原（AGT）的研究型RNAi疗法Zilebesiran的KARDIA-2 2期研究的积极结果，该疗法正在开发用于治疗高血压的药物，可能实现一年两次给药，该结果作为一项晚期突破性临床试验在2024 年（ACC）年会上公布。

KARDIA-2研究评估了单剂量皮下注射zilebesiran与噻嗪类利尿剂（吲哒帕胺）、钙通道阻滞剂（氨氯地平）或血管紧张素受体阻滞剂（奥美沙坦）等三种标准抗高血压药物合用的疗效和安全性。

KARDIA-2研究达到了其主要终点。在第3个月时，zilebesiran联用噻嗪类利尿剂、钙通道阻滞剂或血管紧张素受体阻滞剂后通过非卧床血压监测（ABPM）测量的24小时平均收缩压（SBP）经安慰剂调整后具有临床和统计学显著的叠加降低效果，最高可降低12.1 mmHg。

该研究达到了关键次要终点。在第3个月时，zilebesiran与吲达帕胺、氨氯地平和奥美沙坦联用的三组患者的办公室SBP（Office SBP）均实现了具有临床意义的下降。

在吲达帕胺和氨氯地平的基础上联用zilebesiran，经安慰剂调整、时间调整后，通过ABPM评估的24小时平均SBP下降幅度具有临床意义，且持续到第6个月。在最大剂量奥美沙坦的基础上加用zilebesiran，经时间调整后，通过ABPM评估的24小时平均SBP与基线相比的变化幅度具有临床意义，但在第6个月观察到的结果无统计学意义。

最后一个关键次要终点评估的是第6个月时经ABPM评估的24小时平均SBP＜130 mmHg和/或下降≥20 mmHg而无需使用抢救性降压药的患者比例。

如研究方案所述，治疗3个月后，所有患者均可根据抢救反应标准按需使用抢救性降压药。在所有队列中，安慰剂治疗患者需要使用抢救性降压药的比例高于zilebesiran治疗患者的比例。此外，与安慰剂相比，在吲达帕胺和氨氯地平组别中，使用zilebesiran达到SBP应答标准的几率明显更高。

安全性方面，zilebesiran表现出良好的安全性和耐受性，大部分实验室检测数据异常为轻度，在接受治疗的最初3个月发生，并且无需干预在1-2周后自动消失。没有死亡事件发生，没有不良事件导致参与者退出研究。

"尽管有许多有效的口服治疗方法，但很大一部分高血压患者的治疗并没有达到指南推荐的目标。布里格姆妇女医院心肌病和心力衰竭项目主任、医学博士说："即使是那些接受了治疗的患者，残余的血压变化也可能最终增加心血管事件的风险。zilebesiran可能有助于解决目前治疗方案的许多局限性。虽然还需要进一步的证据来确保在更广泛人群中的长期疗效和安全性，但这些数据令人鼓舞，而且每年注射两次就能持续降低血压的潜力可能会给临床实践带来变革"。

2023年7月24日，罗氏与Alnylam宣布达成战略合作，共同开发和商业Alnylam用于治疗高血压的RNAi治疗药物zilebesiran。根据协议，Alnylam将获得3.1亿美元的预付款，以及开发里程碑付款，监管和销售里程碑付款，总金额高达28亿美元。在市场方面，双方将在美国共同商业化，并且利润平分；在美国以外的地区，罗氏获得独家商业化权益。

总结

Alnylam 最近启动了zilebesiran的第三个2期试验（KARDIA-3），该试验正在招募服用两种或多种高血压药物、心血管风险较高且肾功能处于两个特定eGFR范围内的患者。第一个2期试验KARDIA-1研究zilebesiran单药治疗高血压和高心血管风险患者的疗效，并于11月获得了阳性结果。这三项2期试验的结果都将为3期研究的设计提供依据，3期研究将在KARDIA-3试验结果公布后开始，将招募与KARDIA-3试验结果相似的患者。