1月3日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，礼来公司（Eli Lilly and Company）申报的1类新药LY3537982胶囊获批临床，拟定适应症为：联合帕博利珠单抗或联合帕博利珠单抗、培美曲塞和铂类治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌。公开资料显示，LY3537982是礼来开发的新一代KRAS G12C特异性抑制剂，已经在海外进入3期临床研究。

截图来源：CDE官网

KRAS曾经是著名的不可成药靶点，近年来靶向KRAS G12C突变体的抑制剂先后获得美国FDA的批准，代表着攻克KRAS不可成药性的重要突破。公开资料显示，目前获批的KRAS抑制剂仅限于其它治疗失败的患者，肿瘤迅速产生的耐药性和获批疗法的不良反应也限制了它们的应用。新一代KRAS疗法正在提高疗效、降低毒性和耐药性方面进行探索。

LY3537982正是一款KRAS G12C的选择性共价抑制剂，它已被证明在体外靶向KRAS G12C突变，从而抑制KRAS依赖性突变信号。在临床前模型中，它显示了作为单一疗法和与其他抗癌疗法联合使用的活性。

在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，礼来首次公布了KRAS G12C抑制剂LY3537982的1期试验数据。在8位携带KRAS G12C突变、未接受过KRAS抑制剂治疗的经治NSCLC患者中，LY3537982达到38%的总缓解率和88%的疾病控制率；在14位曾接受过一种KRAS抑制剂治疗的患者中，总缓解率为7%，疾病控制率为64%。在20名结直肠癌患者中，LY3537982的总缓解率为10%，疾病控制率为90%。胰腺癌中的总缓解率和疾病控制率分别为42%和92%。

此外，据礼来早先新闻稿介绍，LY3537982在临床试验中只需要每天两次50mg的低剂量就可以产生疗效，显著低于已获批的KRAS抑制剂。临床试验的安全性数据也显示，在LY3537982单药治疗组中，仅4.8%患者发生≥3级治疗相关不良事件。这些数据有助于将LY3537982与其它标准治疗联用，一线治疗癌症患者。而根据礼来在2021年AACR年会上公布的临床前研究数据，LY3537982有望接近完全抑制KRAS蛋白的激活，从而可能为携带KRAS G12C基因变异的患者提供最大限度的临床获益。

根据ClinicalTrials官网，礼来已经在美国、澳大利亚等地启动了LY3537982的3期临床研究（SUNRAY-01），旨在评估该产品联合免疫疗法伴或不伴化疗治疗KRAS G12C基因改变的非小细胞肺患者的安全性和有效性。

参考资料：
[1] 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved Jan 3 , 2024. From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
[2] Abstract CT028: A first-in-human phase 1 study of LY3537982, a highly selective and potent KRAS G12C inhibitor in patients with KRAS G12C-mutant advanced solid tumors