诺和诺德的Wegovy (semaglutide) 青云直上，礼来的Zepbound (tirzepatide) 又高调入市，留给肥胖症药物的未来发展空间还有多少？

01
阿斯利康进军减肥药领域
着眼于开发肥胖相关并发症的组合药物

虽然诺和诺德与礼来在肥胖症领域龙腾虎跃的态势随着Zepbound的获批已经形成，但仍然有一干制药公司对这个巨大市场虎视眈眈，其中不乏巨头公司，阿斯利康就是一家。

阿斯利康希望在肥胖市场分一杯羹，尽管目前远远落后于竞争对手，但阿斯利康相信其心血管、肾脏和新陈代谢领域内的实力将成为他们从潜龙在渊到飞龙在天的助力基础。

阿斯利康于 11 月 9 日宣布与 Eccogene (上海) 有限公司达成一项口服GLP-1 受体激动剂的许可协议，用于治疗肥胖、2 型糖尿病和其他心脏代谢疾病。

阿斯利康将预先向 Eccogene 支付 1.85 亿美元，以获得除中国外全球范围内开发和商业化 ECC5004 的独家权利。Eccogene 将有权与阿斯利康在中国共同开发和共同商业化。总部位于波士顿和上海的 Eccogene 有资格获得 18.3 亿美元的未来临床、监管和商业里程碑费用，以及净销售额的分级特许权使用费。

据阿斯利康称，ECC5004 已完成 I 期测试，显示出良好的耐受性，并在测试的剂量水平上促进血糖和体重的降低。面对咄咄逼人的Wegovy和Zepbound减肥数据，阿斯利康似乎着眼于开发能够解决与肥胖相关的各种合并症的组合药物。这种另辟蹊径的策略可以使得他们在竞争激烈的 GLP-1 领域避开对手锋芒并脱颖而出。阿斯利康CEO Pascal Soriot表示：“肥胖本身是一回事，但我认为在这个市场中，更可持续的发展道路实际上是具有复杂因素的肥胖患者，包括那些有心脏代谢风险因素的人。因此在这种情况下，有效的组合疗法至关重要。”

生物制药研发执行副总裁 Sharon Barr 表达了类似的观点，他在阿斯利康的财报电话会议中称：“肥胖是一个不断增长的重要市场，如今有超过 10 亿患者患有肥胖症。这些患者中的大多数患有 2 型糖尿病、心力衰竭、高血压和肾脏疾病等合并症。” Barr 表示，阿斯利康有兴趣将口服 GLP-1 与其口服 PCSK9 抑制剂结合起来，进行 I 期开发，用于治疗高胆固醇。除了高胆固醇之外，阿斯利康在在高血压和肾脏疾病领域同样看到了巨大的商机。

02
新一代减肥药制药商们的共识：
不追求减重指标一城一池的得失

不追求减重指标一城一池的得失，而是在减重的过程中着眼与肥胖症相关联的重要适应症的益处，已经成为了很多开发新一代减肥药的制药商们的共识。

勃林格殷格翰心脏代谢疾病研究全球负责人 Soren Tullin认为，制药领域在肥胖症相关的未满足领域有很大的空白需要填补。礼来首席科学和医疗官Daniel Skovronsky 表示：“诺和诺德、礼来公司以及其他公司可能会推出新一代药物，在减重成就上有望超越Wegovy和Zepboud。但对于大多数人来说，他们追求的可能不再是不断提升的减肥效果。” 勃林格殷格翰的Soren Tullin表示，勃林格殷格翰正在研究肥胖症内的许多新领域。他们的重点是解决当前的差距，包括有关肌肉质量、提高耐受性以及长期使用和可持续性的问题。

在减重数据已经由礼来的在研GLP-1/GIP/Glucagon三重受体共激动剂retatrutide (图1) 提升到24.2%之后，减肥药开发由最初的减重数据“军备竞赛”，逐渐转向了提高人们减肥体验的质量、了解维持治疗、提高耐受性、开发更方便的口服给药方案以及探索联合方案等高阶层次。对此Daniel Skovronsky称：“我们努力在减肥的同时保持甚至改善肌肉质量。”当前减肥药物开发“苟日新，日日新，又日新”大背景下的一个隐患在于，接受治疗的人们可能会“玉石俱焚”地同时失去肌肉和脂肪。今年 7 月，礼来公司斥资 19.2 亿美元收购了 Versanis Bio，后者正在开发一种结合激活素 II A 型和 B 型受体的抗体，该抗体在早期临床试验中已显示出在减少脂肪同时增加瘦肌肉质量方面的前景。


图1. Retatrutide化学结构和作用机理。（图片来源：Genemedics）

03
减肥药开发仍存在挑战：
肥胖症异质性仍是未知数

减肥药开发的另一个挑战在于，人们目前对于肥胖症异质性的理解还很不足。肥胖的异质性是指肥胖症在不同个体之间存在着差异，这些差异可以涉及多个方面，包括病因、发病机制、症状表现、代谢特点等。肥胖并不是一个单一的病因或病态，而是一个复杂的疾病，其发生和发展受到遗传、环境、生活方式、代谢和神经调控等多种因素的影响。肥胖的异质性意味着不同的个体可能因为不同的原因发展为肥胖，而且对于同一水平的肥胖，可能存在着不同的生理和代谢特点。这也解释了为什么有些人可能在相对较少的饮食的情况下仍然容易发胖，而另一些人可能能够维持相对较低的体重。这种异质性对于制定有效的防治肥胖的策略很重要，因为不同个体可能需要个体化的治疗方法。因此，研究肥胖的异质性有助于更好地理解这一复杂疾病，实现个体化的干预和治疗提供更有针对性的方法。肥胖症患者的共同点在于每个人都脂肪过多，但不是每个人都有肝病、肾病、心血管疾病等关联适应症。针对这样高度的异质性，补充疗法的开发就显得非常关键，而不是单纯的减重。这些补充疗法可能只需要让人们达到Wegovy和Zepbound这些减肥药的平均水平，而不必偏执地追求30%这样的减重率。如果体重只减轻了10%，但在一个亚群（例如慢性肾病）中实现了有效的适应症管理，这样的减肥药将成为未来的趋势。

04
下一代组合疗法开发方向：
其他适应症药物OR两种抗肥胖药

更好地了解肥胖的异质性以及有效治疗某些亚群，可能涉及组合疗法。包括如何组合使用肠促胰岛素生物学和其它领域的生物学，以有效针对肥胖的异质性。这将是下一代减肥药重点发展的方向之一。开发联合治疗，可以通过两种单独的药物、复合制剂，以及共激动剂的途径实现。

例如勃林格殷格翰和西兰制药共同开发的III 期项目Survodutide，是一种GLP-1/Glucagon双受体共激动剂，可实现46周最大18.7%的减重效果（图2），而retatrutide更是开创了所谓的3G时代（GLP-1/GIP/Glucagon三重受体共激动剂）。


图2. Survodutide临床数据图。（图片来源：勃林格殷格翰）

而两种有效成分的联合疗法，从大的范围来看有两种类型：

● 减肥药与其他适应症药物联合使用

具有治疗肥胖症用途的减肥药物可以与其他药物联合使用，后者虽然没有专门用于治疗肥胖症，但可以促进体重减轻。例如，减肥肥胖药物GLP-1受体激动剂（liraglutide或semaglutide）已与二甲双胍或钠/葡萄糖转运蛋白 2 抑制剂等药物联合使用。这些联合疗法的目的是通过多途径来实现更好的减重效果。这些药物的联合使用可以产生协同效应，有助于改善体重管理。例如GLP-1受体激动剂和二甲双胍的联合使用可以产生协同效应，有助于减轻体重、改善胰岛素敏感性，并可能改善血糖控制。GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂的联合使用可以通过不同的机制促进体重减轻，并在一些情况下改善心血管健康。

●结合两种抗肥胖药物

另一种方法是使用两种不同的经批准的抗肥胖药物。例如诺和诺德的三期产品CagriSema，是胰淀素Amylin类似物Cagrilintide与semaglutide的联合疗法（从CagriSema的名称就可推知）。其2期试验结果表明，CagriSema对肥胖和 2 型糖尿病患者的 HbA1c 降低和体重减轻可与semaglutid 和tirzepatide的疗效相媲美 （图3）。

这个新的联合疗法结合了 GLP-1 受体激动剂semaglutide和长效胰淀素类似物Cagrilintide。两者都能有效延迟胃排空，抑制胰高血糖素释放，并参与大脑食欲和饱腹感的调节。研究发现，血糖控制和体重减轻具有协同作用。通过CagriSema 2 期试验中 32 周内的体重减轻数据，可以预测CagriSema的 3 期试验1 年内结果，可能在没有2型糖尿病的患者中产生超过semaglutide(14.9%)和tirzepatide(20.9%)的减重效果。可能相当于减肥手术 (23.5–30.4%) 的效果。


图3. CagriSema与semaglutide和cagrilintide 的2期临床数据对比。（图片来源：The Lancet）

CagriSema的关键看点在于它将2型糖尿病和肥胖症作为整体适应症来全局管理。从肥胖症到 2 型糖尿病的途径，通常被理解为脂肪组织库中的慢性炎症导致胰岛素抵抗，导致胰岛素分泌过多，最终导致 β 细胞衰竭。

CagriSema未来的深入研究，希望通过进一步了解肥胖和 2 型糖尿病的遗传基础以及肠肽作用的下游机制，将药物开发转向具有更精确靶点的更小分子，提高有效性、耐受性以及患者的可及性和依从性。以CagriSema为代表的联合代谢激素疗法，可以最有效地减轻体重、缓解 2 型糖尿病并降低心血管死亡率，实现“君子不器”的功效。CagriSema 是一系列肠道激素类似物中的新一代，而且对于联合疗法的开发具有很大的启发和指导意义，有可能预示着治疗肥胖和预防糖尿病的新时代。

Ref.
Merrill, J. AstraZeneca Moves Into Obesity With Eye On Combinations. Scrip. 09. 11. 2023.
Haas, J. Lilly Looks To Complement Mounjaro, Obesity Pipeline With Versanis Buyout. Scrip. 14. 07. 2023.
Merrill, J. The Next Frontier In Obesity: Better, Not More, Weight Loss. Scrip. 06. 11. 2023.
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Frias, J. P. et al. Efficacy and safety of co-administered once-weekly cagrilintide 2·4 mg with once-weekly semaglutide 2·4 mg in type 2 diabetes: a multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, phase 2 trial. The Lancet. 2023. 402, 720-730.