近日，Candel Therapeutics公司宣布，其用于治疗复发性高级别胶质瘤（rHGG）的候选溶瘤病毒疗法CAN-3110的首次人体临床试验结果刊发在《自然》杂志上。这些患者中的86.7%为胶质母细胞瘤（GBM）患者，在标准护理治疗后复发。结果显示，CAN-3110的耐受性良好，治疗与患者的生存期延长相关。

高级别胶质瘤是一种起源于胶质的中枢神经系统肿瘤，具有高度恶性的形态和遗传特征。其中，GBM的生存率最差，患者在神经外科切除手术和化疗后会迅速复发。包括复发性GBM（rGBM）在内的rHGG的特点是神经系统发病率高，患者的生存期不足10个月。由于rHGG/rGBM的肿瘤微环境（TME）具有高度的免疫抑制性，传统的免疫疗法基本上对它们无效。因此，迫切需要找到新的治疗方法，将此类肿瘤的TME转化为更适合免疫疗法和免疫激活的微环境。

CAN-3110是潜在“first-in-class”的单纯疱疹病毒-1（HSV-1）溶瘤免疫疗法，具有溶瘤和免疫激活的双重活性。该疗法使用的病毒经过工程化设计，具有复制能力，其负责病毒复制的基因ICP34.5受Nestin特异性启动子的转录控制。Nestin在神经胶质瘤细胞和其他肿瘤组织中高表达，但不在健康成人的大脑中表达，故通过此设计可避免CAN-3110影响邻近的正常细胞。

此次公布结果的临床试验由三个部分组成。在A组中，41名复发性HGG患者接受了单次瘤内注射CAN-3110的治疗，其中9名患者患有多灶/多中心、深部或双侧肿瘤，且生存率较低。在观察到这一治疗方案普遍耐受性良好且无剂量限制性毒性后，B组患者（9人）在注射CAN-3110前两天接受了单剂量环磷酰胺治疗。其原理是基于小鼠模型的研究结果，环磷酰胺可改善注射肿瘤中病毒的持久性。C组中，两组各12名rHGG患者将在4个月内接受最多6次CAN-3110注射。

此前公布的数据显示，磷酰胺预处理后接受单次注射CAN-3110治疗的患者（B组）的中位总生存期为12.0个月，而标准护理治疗方案的预期生存期不到6-9个月。此次公布的数据显示，单次注射CAN-3110治疗rHGG的耐受性良好，未报告剂量限制性毒性。A组患者的中位总生存期有所改善，为11.6个月。抗HSV-1血清学与生存期之间存在相关性。重要的是，CAN-3110治疗与肿瘤微环境和外周血中免疫细胞的显著增加相关。局部和全身免疫反应的激活，包括T细胞组多样性的扩展以及HSV-1免疫状态，都与生存期相关，这表明即使在免疫抑制的肿瘤微环境中，CAN-3110也能增强抗癌免疫反应。

参考资料：
[1] Candel Therapeutics Announces Nature Publication Showing Extended Survival Associated with Immune Activation in Patients with Recurrent High-Grade Glioma Treated with CAN-3110. Retrieved October 19, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/10/18/2762584/0/en/Candel-Therapeutics-Announces-Nature-Publication-Showing-Extended-Survival-Associated-with-Immune-Activation-in-Patients-with-Recurrent-High-Grade-Glioma-Treated-with-CAN-3110.html
[2] Ling, A.L., Solomon, I.H., Landivar, A.M. et al. Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06623-2