在“第四届全球生物医药前沿技术大会”上，美中抗癌协会执行董事、韩国延世大学客座教授严立博士应邀做了关于《创新药出海的临床考量》报告，本文系根据报告内容整理。

严立
美中抗癌协会执行董事、韩国延世大学客座教授

近些年，中国创新药迎来蓬勃发展。以苏州近五年的发展为例，政府出钱、出力，资本助力，创新药行业蒸蒸日上，现已孵化了上百家的企业，许多公司通过港股、A股上市。

热潮之下，一个问题值得我们思考：创新药行业的成功，应该拿什么指标来衡量？

事实上，衡量标准不该仅仅是上市公司数量，也不该单看流入创新药行业的资金量，我们更应该关注有多少具备临床价值的创新药在中国以及国际市场上市。

美国FDA代表着目前全球最高的药物审批标准，百济神州、南京传奇生物的产品在美国上市是中国创新药出海的代表。百济神州的BTK抑制剂从研发起始就在美国独立推进临床试验，直到批准上市及商业化。南京传奇生物则和强生公司建立合作，由强生公司在美国完成临床试验，进而获批上市商业化，这两个都是非常成功的案例。

因此，我们对创新药的标准一定要提高，要对标国际。如果标准不够高，就只能停留在”自嗨“，“内卷”、被“灵魂砍价”的水平上。

去年中国创新药出海受了一点儿挫折，先是信达生物在FDA的ODAC上受挫，后有君实出海被延误。去年底到今年则是捷报频传，有20多家中国公司的创新药实现海外授权，而且交易额很不错，以康方生物的双抗5亿美元首付款领头。

当前想出海做临床研发的很多企业，面临挑战，却不甚了解其中许多需要周密考量的诸多问题。以下是我个人三十年来从事临床研发的一些见解，从4个方面与大家分享：

第一，为什么要出海？
第二，出海的先天条件是否符合？
第三，出海后的航程如何规划？
第四，终点与未来如何规划？

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目标、禀赋：全面评估出海可行性

以前，出海的一个目标是加快新药进入临床，当时CDE人员配置不足，审核一个药物的IND经常需要18-24个月。那时我们申报默沙东PD-1在中国的IND，24个月后，该项目才开始进入临床试验。最近几年CDE人员增多，审批效率得以大幅提高。

那么，第一个目标出现了——让药物加快进入临床。然而，在当前这个目标是否非要出海才可以实现？是每个企业决策者应该考量的问题。

第二个目标，该药物的目标市场只有在国外才能实现。很多公司信心十足，认为自己的产品就是全球第一，一定要打到国外的市场去。这种情况下，出海是必须的，不出海做临床研发的后果才是很严重的，我们后面会讨论这方面的实际案例。

第三个目标，企业最近缺钱，融不到钱。这时，可以做海外授权、合作开发。

这是比较常见的三个目标。作为企业，首先需要想清楚目标，然后逆向思考，要达到这个目标，是否一定要出海做临床试验？因为出海做临床试验是一件极其耗财耗力耗时的事。

如果情况使然一定要出海，下一步就需要评估产品和企业的先天条件。

首先，产品的安全性。

在产品安全性上，千万不要糊弄自己。产品一定要安全，如果对拿出国的产品没有信心，我认为要及时放弃。每个国家的药审部门首要任务就是保护本国患者的安全，不能抱有侥幸心理。

其次，产品的创新性。

如果产品没有差异化，即使FDA批准了临床试验，那在临床试验开始后，也很可能招募不到患者。在创新性上，当你都不能说服自己时，怎么能期待临床试验的PI去说服病人加入？

再次，要有充裕的资源。

出国做临床试验很烧钱。美国肿瘤临床试验目前市场价是每个患者15万到20万美元，做5个病人就是将近100万美元，所以出海前企业必须考虑资金承受能力。临床II期、III期价格更高，还得买联合用药或对照药，在美国PD-1需要十几万美元一年，有钱也不一定买到，采购，运输临床用药的麻烦也颇多。

同样重要的是——人力资源，既要有钱又要有人力资源。

最后，一定要有毅力和耐心。

做临床时间久的人一定知道，不出问题的临床试验是不正常的。现实中，临床一定会出问题，而且出问题一定不是小问题，不是临床用药没运到，就是因为一点临床风险信号被叫停，十分耗时耗神。

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航程规划：需要什么样的团队？

经过全面评估，如果结论是一定要出海，那么下一步就需要做充分准备：既要洞察多中心多区域临床试验的背后是如何运营，也要理解各国家地区的监管法规。

做临床试验，需要团队管理，尤其是当企业决策者在中国，而临床试验开在海外如美国、欧洲时，执行上有几个选择：

第一，找CRO把临床试验全盘外包。
第二，企业决策者及领导团队有专业经验和精力、企业有能力有资金，自建团队。
第三，上述两种方案混合执行临床试验。

从预算上来说，CRO一定更贵，还要算上人员，根据项目规模和长短，每个CRO雇员花费几万甚至几十万美元都有可能，而自建团队相对省钱。

从启动速度来看，CRO肯定更快，团队是现成的。而自建团队需要找人雇人，美国COVID-19以后很难雇到人。但自建团队执行可以内控，在质量、精度以及预算上都有很多优势，应急方案也会非常灵活。尤其在新冠大流行期间，自建团队很有优势。

自建团队需要考虑团队配置，那么哪些职能部门是一定要落地的？

项目管理、临床医学和注册专员是必需的，因为时差、语言和文化给沟通带来的挑战不容小觑。如果有既做过临床试验，又有运营经验的员工，那更好。注册专员需要真正懂目标市场监管机制的专业人士，可以雇一个人、找一个很好的CRO，或者找咨询公司一起做。其他数据、统计等大部分都可以用中国的职能部门。

如果能在美国、欧洲找到一个非常好的临床监查员，跟CRO配合一起做会非常好，但是非常难找。

团队规模方面同样存在误区。许多公司常想建一个大而全、职能部门非常清晰的团队，把预算和进度设定得清清楚楚，但这样的团队执行效率未必就高，小而美的团队反而可能更快做成。

曾经有一个出海去美国的团队，拥有最豪华的人员配置，雇佣了各个公司的高管，包括我以前在默沙东的同事担任CMO，做了3个月坚持不下去，烧钱太厉害，出路又看不到，最终还是解散。所以大家一定想清楚，千万不要为了大而全而做面子工程，有时候小而美优势更大。

我个人推崇小而美的团队，但不管是小而美还是大而全，基础是一定要有一个真正做过创新药的CMO。CMO不只需要管临床，更需要身兼数职，临床运营、管理CRO、建立团队，战略布局，推进管线等都需要CMO。这样的人不好找，但是有，我们美中抗癌协会有许多具有实战经验的优秀候选人。

总的来说，出海一定要有一个懂行的人，对监管部门和法规非常了解，来规划全航线。同时一定要有一位老船长CMO，遇到风浪知道怎么做，避免弯路，这同样重要。

关于团队，Provention Bio是一个很好的例子。这家公司只有一款上市产品——PRV-031（teplizumab）。团队最开始只有10个人，后来做到药品上市以后，扩充成了20个人团队。今年4月，这家公司被赛诺菲以29亿美元收购，这是一个非常漂亮的小而美团队的成功案例。如果能招募到真正有行业经验的成员，可以做成一个轻资产高回报的成功公司。

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经验之谈：容易被忽视的出海误区

出海做临床试验技术上的误区也有很多。

第一，在临床I期阶段，很多人员共做一个项目，但各个研究者对不良事件（AE）的判断不一样。我遇到过一个例子，一位美国PI认为AE和试验药相关是DLT，如果不解决这个问题，全球临床都会卡在这里，或者要退回上一个剂量再进行爬坡，这时CMO应该实时沟通，把患者所有临床和实验室的数据都拿来，客观全面地做分析，有时问题是可以沟通解决的。

第二，美国临床试验患者入组的挑战。不要认为美国临床进展一定很快，在我的经验中，最快的情况下，可能FDA的30天审核期还没到，你的临床试验已经批准开始了，但开始之后，前几个患者客观缓解率不理想，那临床基本上就停滞在这里了，后面只会有零零散散的患者入组。

这是因为，虽然美国患者参与临床试验意愿全球领先，但美国总人口不到中国的三分之一，美国还是全球临床试验最多的地方。一个没什么名气的中国创新药公司，去美国跟所有的跨国公司竞争稀有的患者资源，逆水行舟面对的挑战可想而知。

解决办法是有的，一定要线下沟通，CMO亲自去跑每一个点，跟PI以及协调员、资深护士建立起良好关系后，你的临床试验就不只是冷冰冰的数字了，而是一个有血有肉的人。美国患者入组非常慢，新冠大流行的三年美国民众一直居家办公，新冠结束以后还是居家，所以不要期待美国临床试验一定会比中国快，所以当出海目的是加快临床进度时，我建议还是深耕中国的临床研究点，CDE审核虽慢一点点，但批准后一定能赶上。

挑战还有许多，无法言尽。关于法规主要有三点注意事项：

第一，ICH并不等于可以把一个国家监管部门的意见放之全球皆准。

第二，法规并非一成不变，随着时间和科学的发展随时会变，和地缘政治情况也有关系。所以一定要监控理解法规新变，跟监管部门实时沟通。

第三，虽然科学为大，但审评员也是人，也有感情。一定要用最简洁明了的语言去和监管部门沟通，这决定临床试验是否能够继续进行，有时甚至决定产品是否能够上市。

美国监管部门法规非常清晰，比方说拿海外的数据到美国申报，法规会写必须符合三个条件缺一不可，但法规里又有这样一句话——FDA在自主决定权上有一定的灵活度。所以，真正理解法规需要了解关于适应症的大原则。

如果适应症在美国不是罕见病，而是一个类似于二线非小细胞肺癌这样的大适应症，千万别拿中国的数据去美国去碰运气，这是浪费时间和精力。

如果是小适应症，在美国是罕见病，病人很少，这时你有中国和其他亚洲国家的临床数据，则是有机会的。

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出海之后，去往何处？

南京传奇生物做得很好，CAR-T产品已经上市了，销售情况很好。但并不是所有海外授权都有这么好命，很多海外授权的药会遇到研发停止，甚至被退货。

当然，退货并不意味着产品不好，有可能是因为MNC内部调动。如果负责这个项目的主管离开或是换项目，基本上就会停滞。如果MNC研发管线有调整，那这个项目甚至可能变成牺牲品。

所以，海外授权之后还有一件事也很重要——Alliance management，做好就能减少风险。当然，我们更加期待看到像百济神州这样的成功案例，去海外打开一片新天地。

结合30年的职业经历，我有几句感言跟大家分享：

敬畏创新，在中国做创新药和出海还是有很大区别的。

诚待数据，创新药只有10%成功率，即使成功率能达到15%，其他85%也都是失败的，所以临床试验失败才是常态。如果临床试验不完美，一定要诚待数据，千万不要打肿脸充胖子硬着头皮往前冲，及时止损才是真正做创新药的战略。

兢兢业业，中国人做人做事做药向来都是如此。

最后，创新不止。