如今，肥胖已然成为一种全球流行病，肥胖的发病率也在世界各国持续飙升。据世界卫生组织（WHO）估计，全世界有13%的成年人患有肥胖症。更重要的是，肥胖还会进一步引发代谢综合症并伴随各种并发症，例如2型糖尿病、高血压、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病以及癌症。

2021年6月，FDA批准了诺和诺德公司开发的司美格鲁肽（Semaglutide）作用减肥药上市，商品名为Wegovy。由于其出色的减肥效果、良好的安全性，以及马斯克等名人的带动，司美格鲁肽风靡全世界，甚至出现了一药难求的现象。据诺和诺德发布的2022年度财报，司美格鲁肽在2022年的销售额高达120亿美元。

除了用于降糖和减肥外，最近的一些研究显示，司美格鲁肽还有意想不到的好处：恢复体内自然杀伤细胞（NK细胞）功能，降低癌症风险；降低心血管疾病风险；以及帮助戒烟戒酒等等。

然而，随着司美格鲁肽等GLP-1类药物的持续热销，我们有必要进一步探索其与非常道不良事件的相关性。

2022年10月5日，英属哥伦比亚大学的研究人员在《美国医学会杂志》（JAMA）发表类题为：Risk of Gastrointestinal Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Weight Loss（GLP-1受体激动剂用于减肥的胃肠道不良事件风险）的论文。

该论文探讨了使用GLP-1类激动剂与胃肠道不良反应相关性，结果显示，在使用GLP-1类药物（司美格鲁肽或利拉鲁肽）后（使用者均有肥胖症，但没有糖尿病），观察到胰腺炎、肠梗阻和胃轻瘫等胃肠道不良反应的风险显著增加，但胆道疾病的风险没有明显增加。考虑到GLP-1类激动剂的广泛使用，这些胃肠道不良事件虽然罕见，但有必要考虑使用这些药物进行减肥的潜在风险。

GLP-1是在进食后不久释放的一种肠道激素，作用于在人体多个组织中分布的GLP-1受体（GLP-1R）。这种相互作用会降低食欲、增加饱腹感，同时增加了葡萄糖进入肌肉和脂肪细胞的外周摄取，从而降低血糖水平。因此，这一作用机制可被用于治疗2型糖尿病和肥胖症。天然的GLP-1激动剂的半衰期较短，目前被广泛使用的司美格鲁肽、利拉鲁肽则是人工合成的GLP-1类激动剂。

然而，一些研究表明，这些药物与胃肠道不良反应的发生率较高有关，其中许多不良反应被认为是短暂的或轻微的。此外，糖尿病患者发生消化道并发症的风险增加，例如胰腺炎、胆道疾病、肠梗阻和胃蠕动减慢等。因此，糖尿病患者与非糖尿病患者使用GLP-1类药物相关的胃肠道不良事件的风险可能有所不同。

在这项研究中，研究团队分析了Pharmetrics Plus数据库中1600万患者的数据，其中包括美国医生超过90%的门诊处方和诊断。符合条件的患者（他们在开始用药前都有肥胖症状，且没有糖尿病和糖尿病药物使用史）开始使用司美格鲁肽或利拉鲁肽，而对照组使用安非他酮-纳曲酮（FDA批准的一种具有不同作用机制的减肥药物）。其中，4144人使用利拉鲁肽（平均年龄54岁，55%为男性），613人使用司美格鲁肽（平均年龄51岁，61%为男性），654人使用安非他酮-纳曲酮（平均年龄45岁，82%为男性）。司美格鲁肽使用者中饮酒率最高，利拉鲁肽使用者中吸烟率最高。超过55%的司美格鲁肽使用者有高脂血症，而利拉鲁肽和安非他酮-那曲酮使用者中这一比例分别为23%和12%。

研究团队分析了这些减肥药物使用者的四种胃肠道疾病情况，胆道疾病（包括胆囊炎、胆结石和胆总管结石）、胰腺炎（包括胆石性胰腺炎）、肠梗阻或胃轻瘫。结果显示，在GLP-1类激动剂（司美格鲁肽或利拉鲁肽）的使用者中，所有这些胃肠道疾病的发生率均超过了安非他酮-纳曲酮使用者。例如，司美格鲁肽使用者的胆道疾病的发生率为每1000人每年11.7例，利拉鲁肽使用者为18.6例，安非他酮-纳曲酮使用者为12.6例。三组使用者中胰腺炎的发生率分别为4.6、7.9和1.0。

与使用安非他酮-纳曲酮减肥相比，使用GLP-1类激动剂减肥与胰腺炎风险增加9.09倍有关（adjusted HR=9.09），发生肠梗阻的风险是4.22倍，发生胃轻瘫的风险为3.67倍，但与胆道疾病风险增加无关。尽管调整了混杂因素，例如吸烟、饮酒、高脂血症和最近一个月内腹部手术，这些因素都增加了这些不良事件的发生率，但仍观察到胃肠道不良事件风险的倍数增加。

总的来说，在使用GLP-1类激动剂（司美格鲁肽或利拉鲁肽）减肥后后，观察到肠梗阻、胃轻瘫和胰腺炎等胃肠道不良反应的风险增加，而胆道疾病的风险没有明显增加。考虑到GLP-1类激动剂的广泛使用，这些胃肠道不良事件虽然罕见，但有必要考虑使用这些药物进行减肥的潜在风险，因为用于减肥的风险-收益比与用于治疗糖尿病的风险-收益比不能对等。

论文链接：
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2810542