胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类药物司美格鲁肽、替尔泊肽等突出的市场表现，也在吸引更多新技术进入这一市场，基因疗法正是其中之一。

日前，美国生物技术公司Fractyl Health在欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会口头报告发布了在研产品的临床前实验情况，其Rejuva基因治疗平台基于GLP-1的胰腺基因治疗候选药物GLP-1 PGTx，在与司美格鲁肽的临床前高脂饮食诱导肥胖（DIO）啮齿类动物模型的“头对头”实验数据表现优异。

实验结果显示，单次给药由腺相关病毒（AAV）递送的GLP-1 PGTx，可让肥胖动物在第15天的总体重降低24.8%，而按10 nmol/kg/天剂量长期给药司美格鲁肽的对照组总体重仅降低18.4%（p<0.01，每组n=10）。且在该研究的第15天，基因治疗组和司美格鲁肽治疗组动物的体重都没有达到稳定状态。

虽然这一药物的研发尚处于早期阶段，临床前动物实验数据的亮眼表现是否能够在进入临床试验之后得到新的验证，依然有待时间考验，但新技术在GLP-1领域无疑带给市场更多遐想。

目前，以司美格鲁肽为代表的GLP-1受体激动剂，已经在糖尿病和肥胖症领域表现出卓越的临床疗效，并正在积极拓展其他治疗领域。不过，这些药物也同样存在短板，大多需要患者长期接受治疗，以获得持续的疗效，一旦停药容易出现体重反弹。但基因疗法为患者提供了更长时间维持疗效的选择，或将在未来掀起新的研发热潮。

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单次给药展现持续疗效潜力

尽管在过去数十年时间里，2型糖尿病（T2D）和肥胖的治疗手段均取得了长足的进步，但二者仍是本世纪多种疾病发病率和死亡率快速增长的驱动因素，这也是众多科学家和制药企业前赴后继进入相关领域进行新药研发的重要原因。

公开资料显示，这次将基因疗法引入肥胖治疗领域的Fractyl Health，是一家专注于开发开创性治疗代谢性疾病新方法的生物技术公司，其目标是将代谢性疾病的治疗从慢性症状管理转变为针对疾病器官水平根源的持久治疗改善。

Fractyl Health构建的Rejuva平台专注于开发基于新一代腺相关病毒（AAV）、局部递送的基因疗法，目前正处于临床前开发阶段。据悉，Rejuva能够利用先进的递送系统和专有的筛选方法来识别和开发针对胰腺的代谢活性基因治疗候选药物。这次实验中的GLP-1 PGTx即一款通过该平台所开发、基于GLP-1的在研、胰腺靶向基因疗法，旨在通过单次给药提供长期代谢获益以治疗T2D和肥胖症。

研究已经证实，GLP-1受体激活能够刺激胰岛素释放，并且能以葡萄糖依赖性方式抑制胰高血糖素的分泌，还能延缓胃排空、增加饱腹感、减少食物摄入，从而发挥降低血糖和减重的作用。相较于司美格鲁肽、替尔泊肽等GLP-1受体激动剂需要每周注射给药，基因疗法GLP-1 PGTx的显著优势在于一次性注入胰腺，可让身体永久产生自己的GLP-1受体激动剂。



当前，胰腺基因治疗（PGTx）还处于早期开发阶段，没有被任何监管机构批准用于研究或商业用途。据悉，GLP-1 PGTx的工作原理是使用失活的腺相关病毒递送刺激胰腺细胞中GLP-1表达的基因，从而导致胰岛素释放，这项技术建立在今年6月Fractyl Health于美国基因与细胞治疗学会大会（ADA）上发表的一项猪概念验证研究的结果基础上。

研究者在50只猪身上测试了该方式的安全性，为此开发了一种内窥镜手术，其中包括将一根细针穿入导管，导管沿着喉咙进入胃肠道。猪的胰腺在解剖学上与人类相似。研究小组证实该方式可以成功地将基因疗法递送到胰腺细胞，未观察到不良副作用，但彼时未测试是否会导致猪的血糖或体重变化。



在本次EASD年会上展示的这项头对头研究中，20只小鼠被喂食高脂肪饮食25周，然后将单剂量 GLP-1 PGTx与长期司美格鲁肽 10 nmol/kg/天进行比较。在注射一天后，两组小鼠的体重都开始减轻；五天内，接受基因治疗的小鼠体重减轻得更快，仅两周后体重就减轻了24.8%，而服用司美格鲁肽的小鼠体重减轻了18.4%。除直观的对比数据外，Fractyl Health亦披露了在本次临床前实验中的其他发现。

实验结果显示，在研究第15天，两组动物的体重减轻均尚未达到平台期。且与溶剂对照组相比，活性对照组和GLP-1 PGTx组动物均观察到摄食量降低，并持续至第15天，这为两组实验动物的体重减轻提供了机制解释。Fractyl Health认为，初步数据证实该疗法的基本假设，即在肥胖受试者中，由胰岛素启动子驱动的GLP-1 PGTx局部给药在单次给药后可潜在提供持续的体重减轻。



目前，该研究仍在进行中，给药两周后持续的安全性和有效性将会是后续关注的焦点。Fractyl Health透露，其正致力于先导化合物优化和IND毒理学研究来推进GLP-1 PGTx，并计划于2024年进行首次人体糖尿病和肥胖症研究。

业界观点认为，从动物实验到人体试验仍有较长的路要走，二者的结果可能差别很大，过去不少药品都曾折戟在临床试验阶段。另一方面，鉴于服用GLP-1类药物减肥的长期效果不确定，潜在的永久性基因治疗方法会否引发更多问题尚不明晰，这也是目前研究者需要仔细考虑的地方。

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两大巨头持续加码基因疗法

作为一种先进的生物医学技术，细胞与基因治疗（CGT）能够通过对人体细胞和基因进行修复、替换和改造，直接从患者的疾病根源进行治疗，可实现“一次治疗，终生获益”的效果，展现出巨大的临床应用潜力，有望成为未来新药发展的主流方向之一，引领生物制药的新一轮浪潮。据统计，全球营收前20位的制药企业现阶段均已布局CGT赛道。

事实上，Fractyl Healt深耕的基因治疗在广义上可以分为两大类药物，一是基于DNA修饰的DNA药物，例如基于病毒载体的体内基因治疗药物、体外基因治疗药物、裸质粒药物等，二是RNA药物，例如反义寡核苷酸药物、siRNA药物和mRNA基因治疗等。据中信证券统计，全球获批上市的基因疗法已超过十款，不过更多聚焦在罕见病治疗领域。

业界观点认为，基因治疗在一些罕见疾病中已经取得了成功，这可能为其在肥胖、2型糖尿病等更常见疾病中的持续获益打开大门，Fractyl Healt的GLP-1 PGTx便是一项有力探索。值得一提的是，当前在GLP-1类药物领域拔得头筹的两大制药巨头诺和诺德和礼来，早就对基因治疗这一新兴技术进行了谋划和布局。

就在诺和诺德宣布自家“黄金大单品”司美格鲁肽因疗效优异，提前终止该药治疗患有2型糖尿病患者的肾脏损伤和慢性肾病的Ⅲ期临床试验前一周，美国FDA批准了RNAi疗法Rivfloza（nedosiran）注射液，用于降低9岁及以上儿童和成人1型原发性高草酸尿症（PH1）患者的尿草酸水平，这些患者的肾功能相对良好。据悉，Rivfloza是诺和诺德开发的首款获批RNAi疗法。



通过每月一次的皮下注射，Rivfloza可与表达肝乳酸脱氢酶（LDH）的mRNA结合抑制该蛋白表达，这是导致草酸盐过度生成的关键代谢酶。Rivfloza原初由Dicerna Pharmaceuticals开发，诺和诺德于2021年11月以33亿美元的价格收购了该公司并获得这一疗法权益。公开资料显示，由Dicerna Pharmaceuticals开发的GalXC RNAi技术平台旨在推动下一代RNAi疗法的开发，用以沉默肝脏和其它组织中的致病基因。

事实上，诺和诺德早在五年前就已进入基因疗法赛道，积蓄发展新动能。

2018年4月，诺和诺德与EpiDestiny签订了一项价值4亿美元的许可协议（PDF），获得后者基因控制疗法EPI01的全球权利，彼时该疗法刚刚完成对镰状细胞病的Ⅰ期试验。

2019年9月，诺和诺德和bluebird bio达成一项为期3年的研究协议，将联合开发下一代体内基因组编辑疗法，治疗严重遗传性疾病。该合作的重点在于为A型血友病患者开发出替代注射凝血因子的新型疗法。

2020年6月，诺和诺德牵头加入专注于开发治疗慢性系统疾病的基因疗法的生物技术公司Freeline的1.2亿美元C轮扩展融资，后者利用融资资金目的之一便是使用下一代AAV技术进一步开发其专有的基因治疗平台，并扩大其生产制造能力。

2023年5月，诺和诺德宣布与ElevateBio旗下的Life Edit Therapeutics合作，开发针对罕见病和代谢性心血管疾病的一组治疗靶点的基因编辑疗法。根据协议，诺和诺德将通过其4.01亿美元的D轮融资向ElevateBio进行股权投资。

作为诺和诺德在GLP-1类药物领域的强有力竞争者，礼来近年来同样在加大基因治疗领域的投入。

2020年12月，在上个月与基因疗法公司Precision BioSciences就基因编辑技术达成27亿美元合作后，礼来宣布将以10.4亿美元收购该公司。此次收购将拿下Prevail基于AAV基因疗法药物的临床阶段和临床前神经科学研发管线，为礼来建立一种新的药物发现和开发模式。

2022年2月，礼来宣布将投资约7亿美元在波士顿建立一个新的基因治疗研究中心，以加速RNA和DNA药物的开发。据估计，这一礼来基因医学研究所的新中心除了将其在纽约的团队扩大到约200名外，还将在波士顿以外的地方带动创造250多个新的研发工作岗位，计划于2024年投入使用。

2022年10月，礼来宣布以6.1亿美元收购基因治疗公司Akouos，公司正在开发一系列基于AAV载体的基因疗法，主要用于治疗感觉神经性听力损失。

2023年1月，礼来全资子公司 Prevail Therapeutics宣布与Capsida Biotherapeutics 达成了一项长期战略合作，旨在合作开发针对神经系统疾病的AAV基因疗法。根据合作协议，Capsida将获得包括预付款在内的5500万美元资金，以及Prevail参与公司下一轮融资的承诺。此外，Capsida还可能获得包括研发（R&D）费用和商业里程碑付款等在内的高达6.85亿美元的资金支持。

尽管两大制药巨头并未明确宣布将使用基因疗法治疗肥胖症或糖尿病，但长期的探索研究和技术积累，让其拥有随时调转船头的能力和底气。分析人士指出，通过药物减肥不是也不会是唯一的解决方案，但创新疗法的出现，意味着科学界对抗肥胖这种流行病迈出了革命性的一步。