肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，也是全球癌症相关死亡的主要原因。大多数HCC患者确诊时已为晚期，这部分患者通常失去了手术根治机会，临床预后较差。接受系统性治疗的症状性晚期HCC患者的中位生存时间约为1.0至1.5年。目前HCC一线系统性治疗的推荐方案包括：多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗等。

截至目前，不可切除肝细胞癌患者仍缺乏能极大程度改善临床结局，并具有良好耐受性的更多一线治疗选择。近日，肿瘤领域著名期刊《美国医学会杂志-肿瘤学》（JAMA Oncology）重磅发表RATIONALE-301的最终分析结果。这项试验证实，替雷利珠单抗一线治疗为晚期肝细胞癌患者带来的总生存（OS）获益不劣于活性对照药物，且替雷利珠单抗治疗客观缓解率（ORR）、缓解时间更持久。与活性对照药物相比，替雷利珠单抗表现出有利的安全性特征。试验分析结果支持，替雷利珠单抗可作为不可切除HCC患者的潜在一线治疗选择。

截图来源：JAMA Oncology

替雷利珠单抗是一种PD-1单抗，既往在多种类型实体瘤的治疗中显示出可观疗效和良好的耐受性特征。2期RATIONALE-208试验的分析结果显示，替雷利珠单抗可为既往接受过其他治疗的晚期HCC患者带来持久的抗肿瘤疗效，因此替雷利珠单抗一线单药治疗的应用潜力值得期待。

RATIONALE-301试验是一项开放标签、平行组、活性对照、多中心、3期随机临床研究，旨在评估替雷利珠单抗或索拉非尼一线治疗不可切除HCC患者的疗效和安全性差异。试验于2017年12月27日至2019年10月2日在117家医学中心开展。当前这篇论文报告了RATIONALE-301试验的最终分析结果。

RATIONALE-301试验的患者纳入标准包括：年龄≥18岁；组织学确诊的HCC；疾病转移性阶段未接受过系统性治疗；巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为C期或B期（不适合接受局部治疗或根治性治疗），或局部治疗后疾病进展；东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分；肝功能Child-Pugh A级；至少有1处可测量的病灶。

入组患者以1：1的比例随机接受替雷利珠单抗（200 mg；每3周一次静脉给药）或活性对照药物（400 mg；每日两次口服给药）治疗。试验主要终点为OS。次要疗效终点包括ORR（关键次要终点）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR；完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者比例）、临床获益率（完全缓解、部分缓解或疾病稳定至少24周的患者比例）。

总体而言，共有674例患者接受随机分配治疗并被纳入意向治疗（ITT）分析集（替雷利珠单抗组342例；活性对照组332例）。其中男性患者占比84.6%，所有患者的中位年龄为61岁（范围：23岁~86岁）。

截至2022年7月11日，两治疗组最后1例参与随机分组的患者，随访时间均为33个月。替雷利珠单抗组和活性对照组患者的中位治疗持续时间分别为4.1个月和2.7个月。

ITT人群的分析结果表明，试验达到主要终点。替雷利珠单抗组和活性对照组患者的中位OS分别为15.9个月和14.1个月（HR=0.85）。整体而言，替雷利珠单抗治疗中位OS不劣于活性对照药物。此外，试验未达到替雷利珠单抗治疗OS优效性终点。

此外，尽管在第12个月时，替雷利珠单抗组与活性对照组患者的OS率相似，但在第24个月（39.0% vs. 31.8%）和第36个月（29.2% vs. 20.3%）时，替雷利珠单抗组患者的OS率在数值上均高于活性对照组。

替雷利珠单抗组与活性对照组经独立评审委员会（BIRC）评估的ORR分别为14.3%和5.4%，也就是说，替雷利珠单抗组患者的ORR在数值上也高于活性对照组。不仅如此，与活性对照药物相比，替雷利珠单抗治疗与更持久的缓解相关（中位DOR分别为11.0个月和36.1个月），替雷利珠单抗组患者中位至缓解时间约为活性对照组的一半（2.2个月 vs. 4.0个月）。

根据BIRC评估的结果，活性对照组的DCR在数值上要高于替雷利珠单抗组（50.3% vs. 44.2%），而临床获益率相似（24.4% vs. 25.4%）。此外，与替雷利珠单抗组相比，活性对照组患者的中位PFS更长（2.1个月 vs. 3.4个月）、6个月PFS率更高（28.8% vs. 35.8%），但在第12个月时，替雷利珠单抗组和活性对照组的PFS率相似（19.0% vs. 18.1%），在第18个月和第24个月时，替雷利珠单抗组的PFS率更高（18个月：16.1% vs. 9.5%；24个月：13.9% vs. 6.1%）。

安全性方面，替雷利珠单抗组和活性对照组治疗相关不良事件（TEAE）的发生率分别为96.2%和100%，≥3级TEAE发生率分别为22.2%和53.4%。与活性对照组相比，替雷利珠单抗治疗导致停药（10.2% vs. 6.2%）、药物剂量调整（57.7% vs. 20.1%）的TEAE发生率较低。

总体而言，3期随机临床试验RATIONALE-301达到了主要终点，表明替雷利珠单抗一线单药治疗不可切除HCC在OS方面不劣于活性对照药物。此外，值得关注的是，这项试验发现，与活性对照药物相比，替雷利珠单抗治疗带来的ORR更高、缓解更持久。

论文强调，替雷利珠单抗治疗或许能为晚期肝细胞癌患者带来“延迟性临床获益”，从而改善患者的长期结局。替雷利珠单抗组患者18个月和24个月的PFS率在数值上要高于活性对照组，似乎也从侧面证实了这一点。此外，ORR、DOR、至缓解时间的分析结果也均支持替雷利珠单抗一线单药治疗的疗效。