近期，美国FDA宣布批准Fabre-Kramer的Exxua（gepirone ER）上市，用于治疗成人重度抑郁症（MDD），成为了5-HT1A受体干预MDD领域的"FIC"。

这已经是Gepirone第四次挑战FDA，俗话说十年磨一剑，Gepirone这一磨就是二十余年，中间几经转手，多次更换商品名称，FDA也没给过好脸色，哪怕是Gepirone最后一次向FDA发出申请，FDA一开始也仍是对其一顿痛批……

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初现

Gepirone最初由百时美施贵宝（BMS）于1986年在实验室合成，主要通过选择性激动受体5-HT1A，调节神经中枢系统的血清素活性，达到抗焦虑、抗抑郁的作用。

1993年，Fabre-Kramer收购了Gepirone，至此，Gepirone成功走出实验室，即将进入临床阶段。

1998年，Fabre-Kramer将Gepirone授权给欧加隆（Organon），由这家公司进行进一步的开发和商业化。

欧加隆对Gepirone进行了临床试验，以评估其治疗焦虑和抑郁的潜力。在3期临床中，欧加隆认为该药具有良好的安全性和有效性，于是向FDA提交了该药的新药申请。

不过，此时还没人知道，这只是Gepirone征战FDA的第一步……

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流年

2002年，FDA经过对该药第一至第三阶段的临床数据审查后，宣布拒批Gepirone的上市申请，给出的理由迄今难以考究。从披露的信息中，我们只能推测确证性证据不足是主因。不过，经过短暂的修修补补后，欧加隆便携该药二次冲击FDA。

2004年6月，再次传来了FDA拒批Gepirone的消息，并要求欧加隆补充阳性短期实验……

这次，欧加隆不干了，干脆把货又卖回了Fabre-Kramer。

2005年6月，欧加隆宣布与Fabre-Kramer达成协议，将Gepirone的相关权利重新归还给Fabre-Kramer，如果未来Gepirone在FDA成功获批，欧加隆还将获得一笔里程碑付款，并根据Gepirone未来的销售额获得特许权使用费

Fabre-Kramer也是个老实人，同月，自己便披露了Gepirone上个东家的两项临床试验（FKGBE007和FKGBE206）数据。从结果看，FKGBE206试验的结果未达到主要终点。不过，与安慰剂组相比，Gepirone的应答率具有统计学意义，并且，Gepirone没有常见抑郁症类药物导致性功能障碍的副作用。

图片来源：Fabre-Kramer

因此，Fabre-Kramer认为Gepirone仍十分有前景，积极地在为Gepirone奔走牵线。同年，便与GSK签署了合作协议，快马加鞭地进行着下一步的开发。

按理说，FDA在2004年提出的要求并不算刁钻，又有GSK这个大药企的加持，获批应该是水到渠成的事，但事与愿违……

2007年5月，一切就绪，Gepirone穿上马甲，以”Velexity“为商品名开启了它对FDA的第三次冲击。意料之外的是，FDA居然再次拒批了这款药物，并对该药递交的额外数据提出质疑，认为证据不足以证明该药对抑郁症的干预作用。但是，信心满满的GSK早在同年2月便就Gepirone与Fabre-Kramer签署了全球范围内的合作开发和商业化协议，这下傻眼了……

Fabre-Kramer仍在默默地做着努力，从后续的文献报道中可以看到，Fabre-Kramer先后对Gepirone缓释剂治疗成人诊重度抑郁症、Gepirone治疗与女性抑郁症相关的减退障碍和事后分析以及Gepirone在治疗抑郁症男性性功能障碍中的作用进行了一系列研究。

终于，在2015年12月1日，沉寂了8年之久的Gepirone再次更换马甲，以”travivo”为商品名四度冲击FDA。

不过，在召开的精神药物咨询委员会（PDAC）会议中，Gepirone最终以4：9的比分遭到了委员会的否决，专家给出的理由仍是该药物没有提供足够的证据以支持其疗效。

确实，尽管Fabre-Kramer为Gepirone的上市做了10余项试验，但仅有2项显示Gepirone是有效的。

图片来源：FDA官网

不过，这次Fabre-Kramer不再选择沉默接受，而是针对该委员会的结论大胆开麦，认为Gepirone的失败研究是因为试验周期过短或者患者群体错误导致，并不是药物本身的问题。

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倒转

也许是Fabre-Kramer的观点直击了FDA的质疑，仅过一天，在2015年12月2日，FDA就上演了一个大变脸，表示已完成了Gepirone治疗MDD的相关审查，并且，FDA 药物评估与研究中心生物统计办公室主任 Lisa LaVange 博士的意见评估与 Fabre-Kramer一致，认为Gepirone具有实质性疗效，整个咨询委员会也是画风突变，对该产品的安全性表示了压倒性的支持（注意关键词，安全性），至于FDA给出的具体理由，我们先按下不表。

图片来源：Fabre-Kramer官网

之后，Gepirone的上市之路突然“豁然开朗”。在2023年，Fabre-Kramer宣布已向FDA递交了NDA修正案，不过他们又给Gepirone马甲，宣布将以“EXXUA“为商品名上市（天天换马甲）。

总之，2023年9月29日，Gepirone终于还是在 Fabre-Kramer的努力下成功获批上市。

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清算

从药物的合成到最终上市，Gepirone的研发历史比大部分人的人生还要跌宕起伏，如此精彩，很难不感叹Fabre-Kramer的坚持，不过，我更想聊聊FDA突然变脸这回事。

从披露的信息中可以看到，FDA批准该药上市更多的是人情世故。有议员表示，抑郁症领域药物的研发本就失败率高，已经有许多公司在极力与其”划清界限“，同时Gepirone又是一款该领域的创新性药物，如果FDA不予批准，很可能引发该领域药物研发的寒蝉效应。

但是，FDA批准了Gepirone的上市真的能缓解抑郁症领域药物研发寒冬的燃眉之急吗？我看未必，大多数药企看到的可能并不是获批这个结果，而是获批过程的艰辛。我相信没有几个药企愿意承受如此大的风险，到最后拿到一个看似耀眼的安慰奖，沉没成本着实太高了……

另一方面，如果这次拿到药物上市批准的公司并不像Fabre-Kramer这般脚踏实又是怎样一番场景？Covis的Makena就是一个活生生的例子，这是一款针对减少与早产严重风险相关的药物，2011年前后，该领域的药物研发环境的严峻性不亚于MDD……

因此，FDA仅在Covis的Makena 2期临床试验（Trial 002）达到替代终点后，就大开绿灯，加速获批，条件仅为要求Covis补充一项确证性试验。Covis也许也知道自己钻了空子，怕露馅，因此这项试验一拖就是8年。2019年，Covis终于放出了结果，Makena不但没有达到主要终点，甚至连替代终点也未达到，FDA也在后来要求其撤市。但是，此时的Makena已经大卖了8年之久，连仿制药都在18年上市了……等等，仿制药2018年上市，确证性试验2019年放出，Covis来了一招釜底抽薪？

对于Fabre-Kramer这样的良心药企，你我都发自内心的敬服，不过，”人情味“是否能染指冷冰冰的试验数据，确实还有待商榷。

总之，各位新药研发人，愿不枉，愿成愿……

参考资料：
1.Fabre-Kramer官网
2.FDA官网
3.https://mentalhealthdaily.com/2016/07/18/travivo-gepirone-er-for-depression-anxiety/
4.https://www.prnewswire.com/news-releases/fabre-kramer-submits-nda-amendment-for-exxua-for-treatment-of-major-depressive-disorder-301712935.html?tc=eml_cleartime
5.https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-rules-favorably-on-efficacy-of-travivo-gepirone-er-for-treatment-of-major-depressive-disorder-300237987.html
6.https://www.fiercebiotech.com/biotech/press-release-u-s-rejects-glaxosmithkline-s-gepirone-er-antidepressant
7.http://test.pharmabiz.com/news/fabre-kramer-re-acquires-gepirone-er-rights-from-organon-28103
8.https://seroxatsecrets.wordpress.com/?s=Gepirone
9.Gepirone Extended-Release: New Evidence for Efficacy in the Treatment of Major Depressive Disorder
10.Gepirone Extended-Release Treatmentof Anxious Depression: Evidence From aRetrospective Subgroup Analysis in PatientsWith Major Depressive Disorder
11.Gepirone Extended-Release in the Treatment ofAdult Outpatients With Major Depressive Disorder:A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled.Parallel-Group Study
12.https://www.fdanews.com/articles/73850-fabre-kramer-announces-positive-phase-iii-results
13.其他公开资料