从MNC到Biotech，大概没有一家公司不想拥有属于自己的first-in-class药物。

引用FDA的说法，first-in-class指向的是被授予使用全新的、独特的作用机制来探索治疗某种疾病的产品。相应的，该类药物往往具有先发优势，被寄予成为“重磅炸弹”的厚望。

但故事并未总是水到渠成。当下，全球首款KRAS抑制剂Sotorasib和它的开发商安进，便面临关于验证性临床失败的诘问。不过如果说，Sotorasib的争议倒还是有效性数据的不坚实，那么近期另一款首创抗菌药Brexafemme（ibrexafungerp）的遭遇，便有些令人咋舌。

2021年，当Brexafemme获得FDA的批准时，一些分析师预计它的销售峰值将突破10亿美元。但仅仅两年后，Brexafemme走上了一条弯路。

将这款产品成功带向市场的Scynexis最近称，在合作伙伴GSK对Brexafemme制造审查过程中，发现该药片剂的柠檬酸盐可能与非抗菌β-内酰胺药物物质交叉污染，而FDA要求，β-内酰胺药物的生产应独立开来，以避免可能的过敏反应。为此，两家公司“暂时”将Brexafemme撤出市场。

暧昧的是，审查的时间表并未落定。GSK的发言人只是表达了这个过程的持续，而分析师称，Scynexis也许要好几个月来消化此次事件。

对于Scynexis来说，眼前绝非坦途。召回产品的消息一出，该公司当日股价直接下跌30%。尽管暂未收到跟交叉污染有关的不良反应报告，Scynexis出于“慎重考虑”，还是暂停了相关临床研究。甚至，这家Biotech还准备“调整”高管名单——上一次调整是在FDA批准Brexafemme的一年后，Scynexis裁员40%。

为什么first-in-class的故事不好讲了？从每股股价上百美元到如今的个位数徘徊，Scynexis何以至此？Brexafemme背后，是并不容易实现的前沿科学成果与商业化营收的平衡。

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光明前程

去年3月，一篇发表在Nature Reviews Microbiology的有关抗真菌耐药性文章指出，在全球环境发生深刻变化和高危人群不断扩大的时期，由于对抗菌素耐药性未得到充分认识，侵袭性真菌感染已对公共健康构成重大威胁，甚至变为全球新危机。

事实上，尽管在过去20年中，人们对抗菌药的耐药性及引起的一系列挑战与壁垒进行广泛的讨论，但切实的果实少之又少。临床治疗仍然以多烯类、唑类和棘白菌素类抗真菌药物为主——如何在临床治疗中克服耐药，仍是一个难以逾越的痛点。

一家专注于开发创新疗法以克服、预防难治或耐药性感染的Biotech——Scynexis尝试突围，并从彼时默沙东旗下尚处“襁褓”、后来成功上市的Brexafemme看到希望。

2013年5月，Scynexis从默沙东获得了Brexafemme所有相关技术文件、临床前数据、默沙东进行的7项I期试验的数据以及制剂和原料药。随后一年，默沙东完成了将该药的相关专利转让。

Brexafemme是基于enfumafungin迭代设计的一种新型口服葡聚糖合酶抑制剂，类似于棘白菌素类。相比前三代抗真菌药物，Brexafemme能抑制致病真菌细胞壁的基本成分β-(1,3)葡聚糖，在哺乳动物细胞中不存在脱靶风险。面向更宽泛的抗真菌应用中，Brexafemme给药途径更加灵活，可做成口服及静脉剂型，应用前景广阔。

（图源：药闻窗）

凭借独特的作用机制，在VANISH 303、VANISH 306两项治疗外阴阴道念珠菌病（VVC）的III期临床研究中，Brexafemme皆展现了积极的疗效。结果显示，与安慰剂相比，该药到达了研究的主要终点（8-14天CCR）与次要终点（21-29天CCR）。

预防复发酵母菌阴道炎（RVVC）与治疗院内的侵入性真菌感染方面，Brexafemme临床数据也颇具优势。以往CANDLE、FURI、CARES等研究表明，当随访事件为24周时，RVVC患者无复发比例为65.4%（对照组53.1%）。此外，该药已被证明可有效治疗数种真菌感染引起的院内感染，预计将于2024年在美国获批。在安全性方面，Brexafemme的安全性及耐受性良好。

（图源：凯莱英药闻；ORR：客观缓解率）

2021年，Brexafemme终于获得FDA首肯，成功登录美国VVC市场。同年，国内的翰森制药也向这款全球首创的抗真菌剂抛出橄榄枝。

翰森制药与Scynexis签订战略合作协议，以1000万美元首付款及潜在的里程碑金额及销售提成，获得Brexafemme在大中华区（包括香港、澳门及台湾）开发和商业化的独家权益。7月20日，翰森制药向NMPA提交该药用于治疗成人和经期后女性的NDA获受理。

VVC之外，Scynexis也努力开发其他其他市场。2022年12月，Brexafemme获批用于预防复发性RVVC。至此，该药成为第一个获批用于治疗VVC和降低RVVC发病率的口服抗真菌药，前途看似一片光明。

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绝地求生

与想象不同，这款first-in-class药物给Scynexis带来多少资金回报，反倒走进了更大的不确定性。

从接手到登陆市场，Scynexis在Brexafemme的开发上耗时超过7年，对于默沙东来说或许不算什么，但作为一家Biotech，加之此前手上现金流十分紧张，这个周期稍有不慎足以令其左支右绌。

事实上，Scynexis与默沙东之间签订的原本总额最高达1900万美元付款一推再推。

2020年12月，两者修订协议，取消了首次提交NDA向默沙东支付里程碑的条款，将现金的形式支付取而代之为未来的销售分成。2022年，Scynexis再次与默沙东修改了授权协议，明确推迟了应向后者支付的里程碑付款时间，本应在Scynexis的II期临床试验的付款，同等金额增添到III期临床启动的里程碑付款中。

众所周知，创新药研发投入与回报在周期乃至数额上并不一定对等，对于耐药性高速迭代的抗菌药领域更是如此。

2022年第二季度，Scynexis支出总额高达2290万美元，包括710万美元的研发投入与1580万美元的销售和行政费用，净亏损已超过1300万美元。而Brexafemme上市一年后，商业化表现让市场大跌眼镜——2022年上半年，Brexafemme的营收为200多万美元，仅有预期值的四分之一。

商业化的受挫，令Scynexis不得不有所行动。Scynexis很快宣布进行战略调整，削减相关的营销投入、管理阶层变故连连、大刀阔斧裁员40%行动，甚至包括部分研发岗位，以便将更有限的资源聚焦尚在推进的管线中。同时，Scynexis还试图以license-out的形式，寻找更合适的对象合作。

正当外界担心Scynexis一蹶不振之际，GSK伸出援手，以首付款形式直接向Scynexis“输血”9000万美元。

3月30日，根据与Scynexis达成独家许可协议，GSK引进Brexafemme在美国、欧洲、日本等地区的开发和商业化权益，并拥有Brexafemme的其它衍生产品的优先谈判权。如果顺利，Scynexis还将收到总额为5.3亿美元的额外潜在里程碑付款以及特许权使用费。

随着GSK的加盟，Scynexis不久前披露的2023年半年报显示，在2024年适度支出的情况下，其价值9190万美元的现有现金、现金等效物和2500万美元的开发里程碑付款，可以维持两年以上的正常运营。

然而，此次Brexafemme项目开发的中止，无疑令Scynexis的前途再度堪忧。

目前，GSK正继续与Scynexis一起评估情况，以确定后续步骤。Guggenheim分析师估计，该公司至少还需要几个月才能制定其他改善战略，为市场提供补给并恢复临床试验。

Scynexis的未来没有多少试错成本了。就算GSK不离不弃，其他药企也加速跑进抗菌市场，抢占山头。

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后有追兵

VVC是一种育龄女性的常见病和多发病。根据中国2012年VVC诊治规范分类标准，这种疾病可分为单纯性VVC和复杂性VVC。据悉，约75%的女性一生中都会患一次VVC，但仍有40%-50%会复发。

现阶段，针对VVC治疗，国内外指南均首推硝酸咪康唑，还有几种外用唑类抗真菌药物（克霉唑、咪康唑等）。相关临床显示，该类药在患者中有高达55%的治愈率。

遗憾的是，抗真菌药物的耐药性如影随形——即使最有代表性的药物氟康唑，在对重度VVC的耐药率也可以高达20%-30%。此外，对于孕期患者，氟康唑治疗存在局限性。以往研究表明，该药或对胎儿造成潜在的伤害。

临床需求决定药物价值。有行研机构认为，全球VVC市场还是一片蓝海，其理论市场规模约在8至10亿美元之间。

即使有Brexafemme这样的商业化表现平平的案例，仍不乏有冲线者。

Mycovia抓住了这个机会。2022年，该公司用于治疗RVVC领域的药物Vivjoa获FDA批准。作为一种唑类抗真菌药物，Vivjoa主要通过抑制真菌细胞壁完整性所需的真菌CYP51起效。

更早些时候，一直在探索感染疾病领域的恒瑞医药，也注意到了Vivjoa的“颠覆性”。2019年，恒瑞医药以超1亿美元的研发付款和里程碑付款，从Mycovia引进Vivjoa（奥特康唑）在中国的临床开发、注册、生产和市场销售的独家权益。今年6月，奥特康唑成功被NMPA批准，用于治疗重度VVC。

面对硝酸咪康唑“霸榜”国内抗真菌市场之久，如何短时间内改变临床用药习惯，是奥特康唑需要应对的挑战。

恒瑞医药打算从“硬实力”出发。在一项名为SHR8008-302 III期研究中，奥特康唑组的VVC痊愈率较氟康唑组提高21%。此外，奥特康唑组28天的真菌学治愈率较氟康唑组提高23%；临床治愈率较氟康唑组高出15%。恒瑞医药还开展了有关SHR8008治疗RVVC的本土多中心III期临床研究，正在国内24家研究中心开展，拟入组196名受试者。

但只盯着VVC，盘子毕竟有限，更多公司尝试将目标放在不断扩容的抗菌市场中。根据弗若斯特沙利文数据预计，未来十年中国抗菌药市场将稳定在千亿级别。

当抗菌逐渐成为一场新的治疗革命，势必有更多MNC和Biotech身影涌现。

本土药企中，另一家聚焦抗多重耐药抗菌药领域的盟科药业，也正推进出海。2021年6月，盟科药业核心产品康替唑胺在中国获批上市，用于治疗金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐药的菌株）、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和软组织感染。目前，康替唑胺正在进行全球多中心的III期临床试验。

在跟Scynexis达成许可协议时，GSK的首席商务官Luke Miels的期待言犹在耳。他相信，GSK可以利用自身商业影响力，将Brexafemme这款首创抗菌药的年销售额提高到5亿美元以上。

如今看来，这个目标倘若不至于破产，恐怕也要被延后一大截。留给Scynexis的问题是，抗菌市场会等待它的下一次转身吗？

参考资料：
1.创新药系列之三：Ibrexafungerp；药闻窗

2.Tackling the emerging threat of antifungal resistance to human health；Nature Reviews Microbiology

3.Scynexis to recall GSK-partnered antifungal on cross contamination risk；REUTERS
4.洞见研报

5.各公司官网

6.GSK manufacturing review prompts Scynexis to pull Brexafemme, halt trials over contamination concerns；fiercepharma