通常来说，一款药物的获批建立在积极的临床试验结果之上。当临床试验数据足以证明一款药物的疗效和安全性，监管机构便会作出批准其上市的决定。

不过，并非所有经监管机构批准的药物都是无可争议的，而大多数有争议的情况都是出现在研药物的临床结果积极但患者获益不够明显，还有比较少见的情况是临床结果瑕疵多甚至消极，但FDA还是出于某种考虑做出批准决定。在此，盘点6项有争议的批准，以供参考。

药物：帕罗伐汀（palovarotene）
公司：益普生
疾病：进行性肌肉骨化症（FOP）

益普生曾两度在美提交帕罗伐汀的上市申请，第一次是在2021年5月，但时隔3个月后便主动撤回，第二次是在2022年6月，审评期间又两次被要求提交补充资料。2023年6月，内分泌和代谢药物咨询委员会（EMDAC）以10:4的票数肯定了帕罗伐汀的有效性，并以11:3的票数同意帕罗伐汀用于治疗FOP的获益大于风险。

帕罗伐汀的申报材料包括一项多中心、开放标签的单臂III期临床试验（MOVE研究）的数据。该研究共纳入107例患者，旨在评估帕罗伐汀作为慢性或突发治疗方案用于缩小FOP患者的新异位骨化（HO）体积的有效性及其安全性。慢性治疗组患者需接受每日1次5mg的帕罗伐汀治疗，持续24个月；突发治疗组患者需先接受每日1次20mg的帕罗伐汀治疗，持续4周，然后接受每日1次10mg的帕罗伐汀治疗，持续8周。研究的主要终点为新HO体积的变化值。

事后分析结果显示，与自然史研究（n=97）中未经治疗的患者（23318mm3) 相比，接受帕罗伐汀治疗的患者（n=98）的年化新HO体积（8821mm3)减少了62% (p=0.0292)。总体而言，29.3%的患者报告了至少1次的严重不良事件（SAE），包括在基线水平处骨骼未成熟的患者中有27.1%出现骨骺过早闭合（PPC）或骨骺疾病。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括皮肤和皮下组织疾病（97%）、胃肠道疾病（77.8%）以及感染（74.7%）。

药物：SRP-9001（delandistrogene moxeparvovec）
公司：Sarepta Therapeutics
疾病：杜氏肌营养不良症（DMD）

SRP-9001的上市申请材料仅包含早期临床研究的有效性和安全性数据。在II期SRP-9001-102研究（n=41）中，4-5岁DMD患儿的运动能力未显著改善，但6-7岁DMD患儿的运动能力显著改善。在I期SRP-9001-103研究队列1（n=20）中，4-8岁DMD患儿的运动能力相比基线有所改善。基于这些结果，Sarepta向FDA申请的SRP-9001适用人群是4-5岁携带抗肌萎缩蛋白基因突变的非卧床儿科DMD患者。

虽然SRP-9001的II期研究未能达到主要终点，但是细胞、组织和基因治疗咨询委员会（CTGTAC）仍然以8:6的票数赞成加速批准SRP-9001。

为了给监管机构和患者一个交代，Sarepta开展了一项新的I/II期研究以再次验证SRP-9001的有效性和安全性，这项研究预计将在2026年4月完成。

药物：tofersen
公司：渤健
疾病：肌萎缩侧索硬化症（ALS）

2021年10月，渤健宣布tofersen治疗超氧化物歧化酶1（SOD1）突变所致ALS的III期VALOR研究未达到主要终点，即tofersen组患者的修订版ALS硬化功能评定量表（ALSFRS-R）评分相比安慰剂组未显著改善（p=0.97）。不过，渤健仍然在一年后提交了tofersen的上市申请。

渤健方认为，VALOR研究在生物活性和临床功能方面的多项次要终点和探索性终点均证明SOD1-ALS患者的疾病进展有减缓的趋势。此外，渤健在对数据进行综合分析后发现，早期使用tofersen不仅能持续降低患者的神经丝轻链蛋白（NfL，神经元退行性病变的标志物之一）水平，还能降低SOD1蛋白水平。

因此，渤健提出NfL可作为替代终点证明tofersen的疗效。今年3月，周围和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNSDAC）在会议上提出了两点顾虑：①NfL水平降低与ALSFRS-R评分之间存在相关性，但变化幅度很小；②VALOR研究没有提供临床结果有利的证据，无法评估是否可以通过生物标志物预测ALS患者的疾病缓解情况。对此，渤健表示正在开展一项确证性研究以进一步评估tofersen的疗效，该研究预计将于2027年获得详细数据。

tofersen所针对的SOD1-ALS是ALS的一种罕见遗传性形式，仅占全球约16.8万ALS病例的2%，大多患者疾病进展迅速，发病后生存期不超过3年。

药物：阿杜卡尼单抗（aducanumab）
公司：渤健&卫材
疾病：阿尔兹海默病

阿杜卡尼单抗（aducanumab）是阿尔兹海默病领域批准的第一款生物创新药，也是该领域近二十年来批准的第一款创新药，它的批准同样颇具争议。

2019年3月，阿杜卡尼单抗的两项III期研究（EMERGE和ENGAGE）未达到临床痴呆评定量表综合项（CDR-SB）评分显著改善的主要终点。7个月后，渤健和卫材对研究数据重新进行了分析，发现EMERGE研究的高剂量组（10mg/kg）其实达到了主要终点，于是一年后阿杜卡尼单抗加入了申请上市的队伍。

2020年11月，PCNSDAC以高票数反对阿杜卡尼单抗的有效性，但该药物仍然在2021年6月被FDA准予上市。与美国市场境遇不同的是，渤健选择放弃阿杜卡尼单抗的欧盟市场，因其认为现有数据无法获得CHMP以及EMA的认同……

药物：芦比替定（lurbinectedin）
公司：Jazz Pharmaceuticals
疾病：小细胞肺癌（SCLC）

2019年6月，芦比替定单药（3.2mg/m2）二线治疗小细胞肺癌（SCLC）的II期研究达到主要终点，总人群的客观缓解率（ORR）达到35.2%。2020年6月，芦比替定凭借II期研究的数据获得FDA加速批准。不幸的是，同年12月，芦比替定（2.0mg/m2）联合多柔比星治疗SCLC的III期研究（ATLANTIS）未达到主要终点。

公众因此请愿将芦比替定撤市，但FDA认为这两项研究的剂量不一致，较低的治疗剂量可能是ATLANTIS研究结果不理想的原因，况且此前芦比替定是作为单药方案获批，因此FDA并未撤回其批准决定。


FDA对请愿书的回复（来源：regulations.gov）

为了回应公众的质疑和FDA的支持，Jazz开展了芦比替定单药（3.2mg/m2）二线治疗SCLC的确证性III期临床试验（LAGOON），并且在研究中也设置了一个芦比替定（2.0mg/m2）联用伊立替康组。除此之外，Jazz联合罗氏开展了芦比替定+阿替利珠单抗作为SCLC一线后维持治疗方案的III期IMforte研究。未来芦比替定的命运究竟是何走向，答案可能将在2025年揭晓。

药物：匹莫范色林（pimavanserin）
公司：Acadia&益普生
疾病：帕金森病精神病

匹莫范色林是一款5-羟色胺受体2A（5-HT2A）反向激动剂，凭借一项III期研究的积极数据在2016年4月获FDA批准上市。在该研究中，患者接受匹莫范色林治疗后，其帕金森病精神病阳性症状评估量表（SAPS-PD，包含9个子指标）总分相比安慰剂组显著降低（-5.79 vs. -2.73；p=0.001）。其实这项研究并没有明确证明匹莫范色林可以有效改善帕金森病精神病患者的幻觉和妄想症状，但FDA考虑到这种疾病目前没有治疗选择，还是决定先批准其上市。

第二年，匹莫范色林便遭遇双重打击，两项旨在进一步验证该药物对帕金森病精神病患者的幻觉和妄想症状改善效果的III期研究未达主要终点。更为严重的是，FDA对匹莫范色林的上市后临床实践数据进行审查后发现，上百人疑似因服用这款药物而死亡，但最终在衡量临床需求和药物风险的天平后未令其撤市。

参考资料：
[1]6 Drugs Approved Despite Failed Trials or Minimal Data. Biospace.
[2]Jazz's lung cancer drug keeps approval despite failed trial (fiercepharma.com).
[3]Final Response Letter from FDA CDER to Foley Hoag, LLP. regulations.gov.
[4]FDA re-examines safety of controversial new drug. CNN Health.