作为最常见的神经退行性疾病，阿尔茨海默病（AD）最初的病理变化是β-淀粉样蛋白的逐渐堆积，随后出现tau蛋白错误折叠、神经退行性病变等症状。了解疾病早期的神经元和神经胶质细胞活动有着重要意义，但我们对于人类AD患者的脑组织研究大多是基于死后的大脑，细胞（尤其是神经元）会因为失去氧气供应而迅速发生变化，因此科学家们难以辨别大脑中可能引起蛋白斑块堆积与神经元死亡的早期事件。

在一项近期发表于《细胞》（Cell）的研究中，由Broad研究所Evan Macosko教授领导的团队通过分析52名有着不同程度AD相关变化的活体个体（其中17人此后被临床诊断为AD）的罕见脑组织样本，揭示了一系列此前未知的AD早期阶段特有的细胞变化，为理解疾病的早期病理提供了重要线索。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

在最新研究中，这些罕见的活体脑组织样本来自东芬兰大学的教授、神经外科医生Ville Leinonen。正常压力脑积水（normal pressure hydrocephalus，NPH）是一种以大脑周围积液过多为特征的神经系统疾病。在救治NPH患者时，医生需要通过常规手术取出患者的部分脑组织样本（以及脑脊液），以减少过量的积液。此后，Leinonen教授还对这些患者进行随访，记录临床数据，例如是否发展为AD。

这些仍存活的患者的样本，为观察AD病理初期的细胞提供了绝佳的机遇。研究团队通过单核RNA测序对脑组织进行了分析。通过将分析结果与Leinonen教授的临床数据等进行交叉检验，研究团队明确了疾病早期阶段的各种细胞类型的关键变化。

长期以来，科学家们一直假设神经元会产生β-淀粉样蛋白，但在人体组织中难以直接验证。最新研究中，研究团队发现神经元表现出与β-淀粉样蛋白产生相关的基因表达标签。他们还首次发现，在神经纤维周围形成绝缘髓鞘的少突胶质细胞表现出相同的特征，同样可能促进了β-淀粉样蛋白斑块的形成。

Macosko教授说：“结果令人兴奋，在小鼠研究中有很多方法可以让淀粉样蛋白在大脑中积累，现在我们终于看到在人体中实际发生了什么。”

研究团队还发现，上层锥体神经元中出现了短暂的过度活跃状态，这些神经元在疾病早期死亡。研究团队猜测，这种过度活跃诱导了更广泛的神经元死亡，但这一点仍需后续研究来证实。

最后，研究团队发现随着疾病的发展，帮助清除β-淀粉样蛋白肽的小胶质细胞的炎症开始增加。这类细胞会在两类不同的激活状态下发挥功能，其中一些状态尚未在动物模型的小胶质细胞中检测到。

这些研究对脑细胞促进斑块积累机制的深入理解，将有助于明确AD药物的新靶点。未来，研究团队计划在血液和脑脊液样本中鉴定与这些细胞状态相关的蛋白，以此作为疾病进展的标志物。研究人员指出，该队列提供了疾病进展早期活体患者大脑中不同细胞的真实变化情况，这可能导致发现新的神经免疫生物标志物，并改善在血液和脑脊液中发现的生物标志物。

参考资料：
[1] Vahid Gazestani et al, Early Alzheimer's disease pathology in human cortex involves transient cell states, Cell (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.08.005
[2] Scientists reveal cellular changes unique to early Alzheimer's disease. Retrieved Sept 29, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-09-scientists-reveal-cellular-unique-early.html