今年可以称得上是NASH药物开发的元年，在近期的新药研发报道上，已经有很多的产品进入到了NDA阶段，近几十年来各大药企的研究几乎只轮不反，NASH药物的研发任务可以称得上艰巨，不仅仅是各大药企的挑战之一，同时也是医学的短板！在全球制药企业的攻坚克难下，40年的研究将重睹天日！

Madrigal Pharmaceuticals近日宣布，美国FDA已接受其在研药品resmetirom治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人患者的新药申请（NDA），并授予优先审评资格。FDA预计于2024年3月14日前完成审评。

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Resmetirom破釜沉舟

Resmetirom（MGL-3196）是一种每日一次、口服、甲状腺激素受体(THR)-β选择性激动剂，旨在靶向NASH的关键基础病因。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇、甘油三酯水平到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。

公司为resmetirom设计了四项III期临床试验，即MAESTRO-NASH、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE和 MAESTRO-NASH-OUTCOMES，用于证明其治疗 NASH 的安全性和有效性。Resmetirom已被证明安全性和耐受性良好，对THR-α受体无活性，不会影响骨骼或心脏参数，以及不会影响甲状腺轴激素。
同时在2023年4月，resmetirom被美国FDA授予治疗伴肝纤维化的NASH成人患者的突破性疗法认定。

MAESTRO-NASH是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，旨在研究Resmetirom对经肝活检确认的NASH患者的治疗效果。该试验设计的部分目的是支持加速批准药物，该研究批准招募超过1000名经肝活检确认的NASH肝纤维化患者，这些患者将按照1：1：1随机分成三组并分别接受每日一次服用80mg。

在2022年12月，Madrigal宣布 Resmetirom的两种每日口服剂量均达到了MAESTRO-NASH主要终点。

Resmetirom在80毫克和100毫克两个剂量下，安全且耐受良好，与之前的II期和III期临床数据一致。

MAESTRO-NAFLD-1研究主要针对NAFLD人群开展，以安全性作为主要研究终点，同时设置包括肝脏脂肪含量（MRI-PDFF）及血脂、非侵入性检测（NITs）改变等作为次要终点；

根据2022年1月公布的研究数据，结果根据评估显示，接受剂量为100 mg的resmetirom治疗52周后，患者肝脏脂肪水平平均降低51%。肝纤维化、肝脏体积和脾脏体积也显著降低。同时LDLc血脂水平显著改善。在安全性上，近1000例患者接受每日80 mg 或100 mg resmetirom治疗52周，安全性和耐受性良好。

02
MEASTRO-NASH 三期临床试验

两个给药组达到52周主要终点NASH消减的比例分别为26%及30%，安慰剂组为10%；两个给药组达到52周主要终点纤维化改善的比例分别为24%及26%，安慰剂组为14%。在关键次要终点上，80 mg给药组在24周的LCL-C平均改变为 -12%，100 mg组为 -16%，而安慰组的改变为平均1%。与安慰组相比，所有给药组的指标都有统计学意义 。


▲Resmetirom在关键性3期临床试验中的主要终点数据（图片来源：Madrigal公司官网）

03
NASH的攻克之路

一个世界性的卫生保健问题，也是一个日益严重的流行病。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的更高级形式。是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，表现为5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样变性。NASH是导致肝硬化的主要原因之一， 据估计，全球超过 20%的成年人患有NAFLD，NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%。


来源：凯莱英药闻

其特点是通过新的脂肪生成在肝细胞中积累甘油三酯。摄取葡萄糖和游离脂肪酸（FFAs）并将其纳入脂质合成途径，从而促进了脂肪生成。且经常合并其他代谢性的疾病，比如肥胖，高血糖，胆固醇，高血压等。这些疾病也进一步增加了患心血管疾病的风险。运动和饮食是目前治疗非酒精性脂肪肝的标准方法，但是依从性仍然是一大难题！配合性的治疗可能达不到标准，从而治疗效果也会大打折扣。

04
非酒精性脂肪肝发病机制

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种渐进性疾病，开始是简单的脂肪变性（非酒精性脂肪肝（NAFL）），并可演变为更复杂的形式，即非酒精性脂肪肝炎（NASH），其特点是脂肪变性、饱和脂肪酸（SFAs）的积累、果糖摄取量增加导致的新脂肪生成的增加。促进了肝脏炎症以及受压肝细胞的死亡，这些肝细胞还释放促炎症介质，如ATP、细胞外囊泡和趋化因子，进一步强化了炎症过程并导致纤维化的发展。如此恶性循环从而促使向肝硬化过渡进一步发展为肝硬化，并在某些情况下发展为肝细胞癌（HCC）。

据不完全统计，全球NASH患病人数从2016 年的3.1 亿人已上升到2020 年的3.5 亿，四年间增长了4000多万人。2021-2030 年，全球NASH患病人数将持续增长，预计2030 年将达到4.9 亿人。中国NASH患病人数2020 年已达到3870 万人，2021-2030 年，中国的NASH患病率将以更快的速度增长，预计2030 年将达到5,550 万人。

NASH机制进展至“多重平行打击”理论，风险因素包括胰岛素抵抗、慢性炎症、纤维化、免疫和肠道菌紊乱，氧化应激、激素失调等，涉及肝脏、肠道和脂肪组织中的各种细胞。研发主要针对三种不同的致病过程——脂肪变性、炎症和纤维化，从致病源种延伸出四种不同的治疗路径:

（1）针对代谢靶点，改善对胰岛素的敏感性，抑制参与脂肪生成的酶；
（2）针对炎症或细胞损伤靶点，抑制炎症细胞募集或阻断验证信号传导；
（3）靶向肝-肠轴，调节胆汁酸肠肝循环和信号传导；
（4）直接针对肝星状细胞的抗纤维化靶点，减少肝脏中胶原蛋白沉积。

截至目前为止，NASH药物研发治疗领域仍然是仍然处于短板区域。FDA还没有正式批准用于治疗的NASH药物，用于治疗非酒精性脂肪肝炎的药物除了在印度获批上市的Saroglitazar 外，其余700+药物均处于临床前或临床研究阶段。其中有超过两百个项目仍然处于临床开发阶段。

且用于治疗 NASH 的主要临床研究药物均为小分子化药，另外，也有少量合成多肽、单克隆抗体、融合蛋白以及siRNA 类药物等。

随着创新的业务逐渐走向商业化，全球非酒精性脂肪肝病市场规模也是逐渐增长。据弗若斯特沙利文报告，预计2030 年将达到322 亿美元；中国NASH市场规模也将达到355亿元。

同时印度药企Zydus-Cadila Group开发的Saroglitazar magnesium是全球唯一获批上市的NASH治疗药物，但该药物仅在印度获批上市，美国尚未批准用于治疗NASH的药物上市。

以下是NASH适应症处于III期以上的在研药物

来源：凯莱英药闻

从靶点来看，包括FXR、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1、THR-β等。其中比较热门的靶点当属THR-β激动剂！

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THR-β激动剂道阻且长

THR-β在肝脏中高度表达，且THR-β激动剂被证实在人体中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝脏脂肪变性的活性。通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，THR-β有助于减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。

06
THR-β激动剂作用机制


来源：药闻窗

THR-β（甲状腺激素受体β亚型）在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。同时，THR-β可以通过促进脂肪酸的分解，从而减少脂肪毒性并改善肝功能。进而减少肝脏脂肪。

而NASH患者肝脏的THR-β功能会弱于健康人，从而也加重了线粒体功能异常和脂肪毒性。

因此，THR-β激动剂具备单药调控多种肝脏通路来治疗NASH的潜力，包括：

1.调控脂肪合成
2.调控脂肪酸氧化作用
3.调控胆固醇代谢，
4.调控线粒体功能，
5.通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用。
据不完全统计，目前在研的THR-β激动剂约40余种。

结语

这也不难怪在业内的人士戏称，“NASH的研发难于上青天。”也正是因为发病机制的复杂性，从而难以在新药的疗效上和安全性赋予它更强大的性价比。再加上药监局对新药的临床实验，重点的评判标准是较为严格，导致在过去的几十年中已经有上百款的NASH新药研发走向失败。其中也不缺乏有实力的巨头药企，也在NASH上栽过跟头！目前对NASH的研发也是投入了不少的人力物力，也希望各大药企能够奋勇争先，啃下这块硬骨头！

资料来源：1.公司官网
2.《NASH新药有望明年第一季度诞生！THR-β激动剂Resmetirom上市申请获FDA优先审评》
3.《非酒精性脂肪肝炎-NASH》
4.《肝脂肪降低51%！潜在首款NASH疗法获FDA优先审评资格》
5.《NASH新药有望明年第一季度诞生！THR-β激动剂Resmetirom上市申请获FDA优先审评》