尽管降低低密度脂蛋白（LDL）水平一直是控制心血管风险的主要方法之一，但心脏健康往往极为复杂，仅仅降低LDL水平可能不足以解决问题。来自威斯康星医学院、哥伦比亚大学和Versiti血液研究所进行了一项新研究，探讨了名为极低密度脂蛋白（VLDL）的胆固醇在心脏健康中的作用，以及肝脏tPA和PAI-1相互作用对VLDL生成的影响。这一发现可能开辟了未来新的治疗选择。

相关研究结果已于2023年9月1日刊登在Science期刊上，题为“Intracellular tPA–PAI-1 interaction determines VLDL assembly in hepatocytes”。这项研究的通讯作者包括威斯康星医学院的郑泽博士、哥伦比亚大学的Ira Tabas博士和Versiti血液研究所的Wen Dai博士。

自1769年François Poulletier de la Salle首次从胆结石中成功分离出胆固醇以来，科学家们一直在不断研究胆固醇的分子式和形状，以及它与血管斑块积聚和心脏病之间的关系。虽然在1987年，第一种他汀类药物获得FDA批准，用于治疗高胆固醇患者，降低心脏病和中风的风险，而2015年，FDA批准了前蛋白转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制剂，为治疗仍然胆固醇水平过高的患者提供了另一种工具。

然而，根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，心脏病仍然是美国人的主要死因，中风排名第五。尽管PCSK9抑制剂对患者有益，但一项临床试验显示，绝对风险降低仅为1.5%。因此，除了现有治疗方法外，需要更多的疗法来控制心脏疾病的风险。

人类血液中循环着多种形式的胆固醇，而通常被称为“坏胆固醇”的低密度脂蛋白（LDL）是主要由载脂蛋白B（apoB）携带的，它与脂质和蛋白形成结构良好的颗粒。这些脂质和蛋白质形成的颗粒在血液中运输胆固醇等脂质。这些富含脂质的颗粒主要包括VLDL和LDL。

然而，现有药物主要针对降低LDL水平，而与LDL同类的其他脂蛋白在治疗中并未取得明显进展。虽然大量证据表明控制LDL很重要，但它并不是心脏病的唯一风险因素。事实上，与LDL同属一类的其他脂蛋白在现有的治疗方法下并没有降低多少。因此，Zheng博士及其团队的研究聚焦于VLDL，这是肝脏主要生产的脂质颗粒，对了解胆固醇水平的调控具有重要意义。


肝细胞内质网胞中的tPA-PAI-1相互作用决定apoB蛋白脂化、VLDL组装和分泌。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adh5207。

该研究揭示了肝脏tPA对血液胆固醇水平的新影响，同时强调了肝脏、心脏和血管之间的关键联系。他们发现，tPA在VLDL的组装过程中起着重要作用，特别是与MTP（微粒体甘油三酯转运蛋白microsomal triglyceride transfer protein, MTP）相互作用。

此外，研究还发现，血液中的PAI-1水平与tPA活性和胆固醇水平之间存在相关性，PAI-1似乎影响了tPA与apoB蛋白的结合，较高水平的 PAI-1 会降低 tPA 与apoB蛋白结合的能力，进而影响了VLDL的生成。这些研究为未来探索新的心血管疾病治疗策略提供了重要线索。

综上所述，这项研究为我们深入了解心脏疾病的风险来源提供了新的理解，强调了胆固醇代谢的多个层面，突出了新的治疗潜力，不仅仅局限于LDL的控制，为发展新的治疗方法铺平了道路。因此，未来的心血管疾病治疗策略可能需要更全面地考虑不同类型的脂蛋白和与之相关的分子机制，以更好地控制心血管风险，提高患者的生活质量。这可能有助于进一步降低心血管疾病的风险，为患者带来更好的健康和生活质量。

参考资料：
1. Wen Dai et al. Intracellular tPA–PAI-1 interaction determines VLDL assembly in hepatocytes. Science, 2023, doi:10.1126/science.adh5207.
2. LDL is Not the Be All and End All
https://www.mcw.edu/newsroom/news-articles/ldl-is-not-the-be-all-and-end-all