镰刀型细胞贫血病(SCD)是一种常染色体显性遗传血红蛋白病,由于β-肽链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代,使血红蛋白S(HbS)异常,以致红细胞呈镰刀状得名。镰刀型细胞贫血病患者临床表现为慢性溶血性贫血、慢性局部缺血导致器官组织损害、易感染和再发性疼痛危象。超过25%的患者以急性疼痛为首发症状,年龄>19岁的患者疼痛越频繁,病死率越高。
目前,镰刀型细胞贫血病尚缺乏有效的治疗方法,对症治疗可以减轻患者症状与痛苦。可能的治愈选择是异基因造血干细胞移植(HSCT),人类白细胞抗原(HLA)全相合同胞供者是理想的供体,但仅有不到20%的患者有移植机会。
近日,《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表重磅研究,表明基因编辑疗法可持续诱导胎儿血红蛋白,改善疾病症状,或是治疗镰刀型细胞贫血病的有效策略,有望为广大镰刀型细胞贫血病患者带来治愈新希望。
截图来源:NEJM
OTQ923是一种规律成簇的间隔短回文重复序列(CRISPR)-Cas9编辑的CD34+造血干细胞和祖细胞(HSPC)产物,它可靶向破坏HBG1和HBG2(γ-球蛋白)基因启动子,从而提高红细胞祖细胞中的胎儿血红蛋白表达,血红蛋白将取代血液中不健康的镰刀状红细胞,可防止相关并发症的发生。
使用CRISPR-Cas9基因编辑技术处理患者干细胞中的特定基因,而后再将基因编辑后的干细胞输注到患者体内。共有3例受试者接受了自体OTQ923,并接受了为期6~18个月的随访,发现所有受试者胎儿血红蛋白均植入并稳定诱导胎儿血红蛋白,且患者临床症状有所减轻。
此前,美国食品药品监督管理局(FDA)曾受理一项CRISPR基因编辑疗法(exa-cel)的滚动生物制品许可申请(BLA),用于治疗镰刀状细胞贫血病和输血依赖性β地中海贫血(TDT)患者。OTQ923开启了第二次使用CRISPR-Cas9治疗镰刀型细胞贫血病的过程,也是针对新的遗传区域并使用了冷冻保存的干细胞的疗法。
文章资深作者,来自芝加哥大学医学和科默儿童医院的James LaBelle博士表示:“目前镰刀型细胞贫血病的潜在治疗策略比以往任何时候都多,在过去的10年时间里,我们为治疗镰刀型细胞贫血病做出了很大的努力,基因疗法能够为患者带来治愈的可能”。
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