CAR-T细胞疗法是癌症治疗历史上的重大突破，它的出现让缺少治疗选择的复发性/难治性血液癌症患者看到了“治愈”的希望。尤其是对于急性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等少数几种血液癌症亚型，已有多款CAR-T疗法经过临床试验的验证成功获批用于治疗。

为了造福更多患者，科学家们希望进一步拓展CAR-T细胞疗法。日前，CAR-T细胞疗法的先驱Carl June教授与其同事、宾夕法尼亚大学的血液肿瘤学教授Saar Gill合作，提出了一种开发通用型CAR-T细胞疗法的新策略，旨在广泛治疗所有类型的血液系统恶性肿瘤。临床前实验的相关研究结果发表在《科学-转化医学》。

研究人员介绍，现有的CAR-T细胞疗法是针对每种疾病单独设计和测试的，其嵌合抗原受体（即CAR）根据特定癌症类型的靶标而开发。例如用于治疗B细胞淋巴瘤和白血病的CAR-T疗法，靶向的是B细胞表面的CD19；用于治疗多发性骨髓瘤的CAR-T细胞靶向B细胞成熟抗原BCMA。

而在新研究中，为了实现通用型血液癌症免疫治疗，研究团队设计的新型CAR-T细胞靶向的抗原是CD45。这种表面标志物在几乎所有类型的血癌细胞上高表达，同时也广泛表达于各类血细胞，包括骨髓造血干细胞。因此，靶向CD45的CAR-T细胞需要克服的重大挑战是保护健康的细胞，包括避免这些细胞自相残杀。

为此，研究团队使用CRISPR碱基编辑开发了一种“表位编辑”新策略，通过对CAR-T细胞和造血干细胞进行基因修饰，改变CD45结构上的一小块表位，既保留了CD45的原有功能，又能使其避免被CAR-T细胞识别和攻击。

换句话说，工程化的CAR-T细胞进入体内后，它们会杀死表达正常CD45的血癌细胞，但不会自相残杀，也不会杀死经过改造的血液干细胞，而经过改造的造血干细胞能够在体内“安家落户”，制造新的血细胞。“本质上，这是血液干细胞移植和CAR-T细胞疗法相配合。”论文的第一作者Nils Wellhausen如此解释。

目前，这种新策略已在培养的细胞和小鼠模型中得到了初步验证，实验结果表明可以防止靶向CD45的CAR-T细胞相互攻击，经过表位编辑的造血干细胞受到了有效保护，同时，CAR-T细胞能够有效攻击急性髓系白血病、B细胞淋巴瘤和急性T细胞白血病等患者来源的癌细胞。动物体内实验结果显示，靶向CD45的CAR-T细胞在输注后三周内消除了白血病细胞，并且在两个多月后仍然可以检测到其存在，并能够杀死白血病细胞。

参考资料：
[1] Nils Wellhausen et al., Epitope base editing CD45 in hematopoietic cells enables universal blood cancer immune therapy. Science Translational Medicine (2023) Doi: 10.1126/scitranslmed.adi1145

[2] Expanding the impact of CAR T cell therapy: An immunotherapy strategy against all blood cancers. Retrieved Sep. 1, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1000261