诺和诺德为司美格鲁肽打造的“慢病城墙”又加厚了一层。

2023年8月25日，诺和诺德公布了司美格鲁肽3期临床试验STEP HFpEF的结果，试验的患者人群为“射血分数保留型心衰患者且合并肥胖”。结果显示，司美格鲁肽2.4mg可以显著降低心衰相关症状并改善功能。

这是诺和诺德近期披露的第2项有关司美格鲁肽在心脏病领域的临床试验结果。上一次是在8月8日披露的SELECT试验，股价当日飙升近20%，让诺和诺德的市值一举突破了4000亿美元大关。

SELECT试验，从各个方面来讲，看上去都比STEP HFpEF重要。

SELECT试验入组了超过1.7万名受试者，是肥胖领域最大的心血管研究之一；随访时间长达5年；对肥胖、无糖尿病、有心血管疾病的患者，可降低不良心血管事件（MACE）20%，结果非常积极。是司美格鲁肽进入心血管领域最有力的敲门砖。

而STEP HFpEF的试验规模要小的多，尽管目标人群同样是不合并糖尿病的患者；但529的样本量和52周的随访时间，相较于SELECT试验来说更为普通一些。

可事实上，司美格鲁肽在降低MACE事件方面已经早有研究结果，GLP-1RA与心血管获益的相关性也在机制上有迹可循。

但在心衰领域，近10年前诺和诺德就已经有过尝试，彼时，利拉鲁肽的两项临床试验均未能取得阳性结果，甚至在终点上还要略逊于安慰剂组，直接挡住了GLP-1进军心衰领域的路。

如果心脑血管获益是司美格鲁肽的“百尺竿头，更进一步”，那么心衰试验就是一次“百折不挠，终有回报”的成功。

利拉鲁肽的失败

利拉鲁肽是第一个现象级的GLP-1产品，2010年获FDA批准上市后，诺和诺德就着手在心衰领域的适应症布局，并在2年后启动了一项名为（LIVE）的探索试验[2]，旨在探索利拉鲁肽对慢性心衰患者左心室功能的影响。

心衰患者的主要表现是心脏射血功能降低，左心室则的收缩能力是评价心功能的主要指标。

LIVE试验入组了241例左心室射血分数降低（LVEF≤45%）的患者，利拉鲁肽和安慰剂组的基线LVEF分别为33.7% vs 35.4%；对是否合并糖尿病没有要求；患者正在接受最佳的心衰疗法治疗；试验组为利拉鲁肽1.8mg/天，对照组为安慰剂；治疗周期24周。

结果利拉鲁肽并未能击败安慰剂，且0.7%的左室射血分数提升，在数值上也要小于安慰剂的1.5%。


来源：参考资料2

或许是觉得，LIVE试验在试验设计和终点选择上有点问题，诺和诺德在次年8月份还启动了一项利拉鲁肽治疗心衰患者的2期试验[3]。

该试验入组的受试者数量达到了271；受试者的LVEF基线降到了25%，毕竟如果机制上真的有效，患者越严重，取得阳性结果的可能性应该会越大；试验组为利拉鲁肽（0.6mg/d递增至1.8mg），对照组还是安慰剂；对是否合并糖尿病不做要求。

结果显示，治疗180天后，两组之间的主要终点无差异；相较于安慰剂，利拉鲁肽组的死亡人数多了3例（19例vs16例），因心衰再次入院数的比例高了7%（63例 vs 50例）。

利拉鲁肽再次惨败给了安慰剂。

两项试验的结果分别于2016年8月和10月发表，不仅没让GLP-1的适应症拓展成功，还坐实了“GLP-1不利心衰”的证据，以至于7年来再无闯关者。

直到司美格鲁肽迎头再战。

司美格鲁肽心衰试验，有什么不同？

两项试验最大的不同，在于目标患者，在这里我们要给心衰患者进行更细致的分类。

正常的心脏LVEF值在50%以上，这样心脏能有效将血液泵到身体各部位，而当患者的心脏收缩能力减弱，LVEF降到40%以下时，就可能会出现心衰症状。

但临床上还存在一类心衰患者，其心脏收缩能力并没有受损，LVEF也依然在50%以上，但无法满足全身供血，因为心脏的舒张功能受损，导致充血能力下降，心脏充盈压力增加，造成液体滞留和水肿。

两者虽同为心衰，但症状、病因大不相同。临床上也将患者根据LVEF值的不同，分成了三类：射血分数降低型心衰（LVEF＜40%，简称：HFrEF）、射血分数中间值心衰（40%≤LVEF＜50%）、射血分数保留型心衰（LVEF≥50%，简称：HFpEF）

在2012年7月发表的一篇荟萃分析里[4]，对GLP-1改善心衰的潜在功能做了推测。根据动物实验的结果，GLP-1对心衰患者的收缩功能有获益，该结论也在临床实验中得到了初步证实。

相信这也是当年诺和诺德愿意连续启动2项利拉鲁肽治疗“射血分数降低型心衰”患者试验的原因。

而随着试验失败，临床上继续深入研究后，我们发现，可能HFpEF的患者更适合使用GLP-1进行治疗。

因为HFrEF的病因往往是冠状动脉疾病、高血压、心梗等心肌损伤，而HFpEF往往是继发性的，糖尿病是最大的病因之一，且80%以上的HFpEF患者合并有超重或肥胖。

对于降糖&减重全面升级的司美格鲁肽来说，简直是再适合不过。因此，STEP HFpEF试验直接要求患者的LVEF＞45%，BMI＞30%。

结果显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4mg组的KCCQ-CSS 评分（评分越高，病症越轻）提高了7.9分（16.6分 vs 8.7分，p＜0.001）；6分钟步行距离提高20.3米（21.5米 vs 1.2米，p＜0.001）；血清CRP显著降低（-43.5% vs -7.3%，p＜0.001）。

真是一场水到渠成，却又来之不易的胜利。



结语

近年来，在打造“神药”上不遗余力的有三家公司，分别是艾伯维、默沙东和诺和诺德，三家公司保护核心产品修美乐、K药和司美格鲁肽的思路各有不同，为我们演绎了精彩的商业大戏。

想象一下，即便是三家公司各自调换了核心产品，也未必能做的比对方更好。

就诺和诺德来讲，持续深挖司美格鲁肽在代谢性疾病里的潜力，将其打造成难以超越的BIC产品，可能也正是其敢于在GLP-1双靶点、三靶点产品如潮水般涌来的情况下，依然能稳如泰山，不卷入这场“军备竞赛”的原因。

当我们以为口服剂型是底牌的时候，诺和诺德掏出了1.7万人的超大型临床试验的心血管获益整局，当心血管获益证据余音绕梁之际，诺和诺德又拿下了心衰，准备攻占SGLT-2的市场。

要知道，这两项临床证据都是具有产品差异性的，并不能完全归因到靶点获益上。

今天介绍心衰试验的成功，是建立在利拉鲁肽的失败之上。而另一项1.7万人的心血管试验获益，则更是起到了一锤定音的作用。

要知道，美国对于减重产品的审批比中国要宽松得多，在司美格鲁肽之前已经有多款药物获批过减重适应症，而这些药物也都冲击过心血管获益证据。

但5项大型临床试验，4种产品，累计超过5万名受试者轮番冲击，竟然全部失败！

司美格鲁肽的SELECT试验究竟有何特别之处，能一战成功？

参考资料：
1、诺和诺德官网
2、 https://doi.org/10.1002/ejhf.657
3、doi:10.1001/jama.2016.10260
4、doi: 10.1155/2012/249827
5、DOI：10.1056/NEJMoa2306963
6、其他公开资料