帕金森病的显著特征是大脑黑质中多巴胺能神经元损伤和丢失，从而引起运动相关障碍，包括无法控制的震颤，行动迟缓和运动困难。在刚发现这类疾病时，科学家倾向于认为帕金森病是一种单纯的大脑疾病，但随着更多研究数据发布，一些研究指向了其他的可能机制。

20多年前，有研究者提出了帕金森病的肠道起源理论，即肠道中的症状会先于大脑。这一推测得到了许多临床数据的支持，就如最近Gut杂志的一项研究发现，吞咽困难、便秘和肠易激综合征都会显著提升帕金森病风险，有这些症状的患者更容易在多年后被确诊帕金森病。

除此之外，帕金森病患者中本身很大比例就患有便秘，而一些组织样本检测也提示，帕金森病患者的肠道最多会先于大脑20年就出现症状。众多线索都将帕金森病的早期特征指向了肠道这个远离大脑的器官。

近期，哥伦比亚大学的研究者在Neuron发表文章，他们确认在帕金森病早期，免疫系统会先对胃肠道的神经元发起攻击，随后这一信息才会蔓延至大脑，进一步破坏大脑中的关键神经元。

在帕金森病患者的多巴胺能神经元中，累积了大量错误折叠的α-突触核蛋白（α-syn），这对神经元是致命的。不过，哥伦比亚大学的David Sulzer博士发现，这些毒性蛋白有一些是能够存在于神经元外部的。与在内部的影响不同，外部的α-syn会引起免疫系统的关注，以及免疫细胞的攻击。

实验中，研究团队尝试设计了一批特殊小鼠，它们的细胞表面会表达一小部分错误折叠的α-syn片段。等到合适的时机，作者将α-syn蛋白注射到了小鼠血液中，此举会引起免疫系统产生大量针对α-syn的T细胞。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

当血液中的α-syn被清除掉之后，T细胞前往的下一站是研究重点关注的，它们是要去肠道还是大脑？

随着时间推移，作者并没有观察到小鼠大脑表现出任何帕金森病相关的症状，它们不仅运动正常，大脑神经元也仍然功能良好。但在肠道这一边，情况就不容乐观了，许多肠道神经元很快受到了免疫细胞攻击，小鼠随之产生了便秘和胃肠道症状。这些症状与帕金森病患者确诊多年之前观察到的极其相似。

▲研究者发现肠道神经元丢失在α-syn注射后18天就会发生（图片来源：参考资料[1]）

在清除掉CD4+ T细胞后，作者部分逆转了肠道神经元的受损情况，“这些结果都表明帕金森病患者的肠道中，很早就出现了免疫反应，甚至可以说帕金森病部分是自身免疫疾病。”Sulzer博士表示。

研究者认为，年轻时，血脑屏障的完整性还比较好，这些靶向α-syn的T细胞没有办法穿透到大脑中，而肠道中的神经元则是更容易接触的对象。随着衰老发生，血脑屏障“缺口”出现，免疫细胞会进入大脑攻击神经元，因此产生了先有肠道症状，再出现大脑症状的现象。

研究者表示，未来想要判断和预防帕金森病的发生，我们可以先从观察肠道开始，尤其是降低肠道中的一些免疫反应或许可以从源头降低帕金森病的风险。

参考资料：
[1] Francesca Garretti et al, Interaction of an α-synuclein epitope with HLA-DRB1∗15:01 triggers enteric features in mice reminiscent of prodromal Parkinson's disease, Neuron (2023). DOI: 10.1016/j.neuron.2023.07.015
[2] Study adds to evidence that Parkinson's starts in the gut. Retrieved August 28, 2023 from https://medicalxpress.com/news/2023-08-evidence-parkinson-gut.html