生物药奈西立肽和创新药企Scios的沉浮及其多重视角
奈西立肽(Nesiritide)是体内产生、但可用重组DNA技术合成、含32个氨基酸的B型利钠肽,非蛋白质,无固定结构,但有明确的改进心肺功能的作用。2001年,美国FDA批准其用于治疗急性失代偿性充血性心力衰竭,商品名是Natrecor,申报企业是美国创新药公司Scios。
上市后不久,就发现与传统、廉价的硝酸甘油相比,奈西立肽疗效并不明显,但安全性问题有所增加。更严重的是,奈西立肽本应是用在急诊室抢救心衰患者的,但Scios用误导性宣传,将用药扩充到非住院患者,招致学界的指责、医保的反对、法律官司、及最终的公司关门。
尽管如此,奈西立肽至今未撤市,还在为一小类患者提供着有临床价值的服务。而且,奈西立肽上市前后及Scios公司的商业起伏所揭示的一些事情,对当今创新医药的发展,也有参考意义。有兴趣的读者,可从网上查到相关报道。本文只列出有助于查找的一些线索,并提出两个未引人注意,但值得注意的点。
科学探索
促成FDA批准上市的关键III期临床试验,入组了来自55个临床基地的498位患者,牵头人是著名的美国克利夫兰医学中心的医学首席James Young医学博士,临床结果在2000年发表于《新英格兰医学杂志》。核实安全性问题的IV期临床试验,入组了来自398个临床基地的7171位患者,牵头人是著名的美国杜克大学临床研究所Robert Califf医学博士,结果也在2011年发表于《新英格兰医学杂志》。另外还有很多关于奈西立肽有效性和安全性的其它文章。
为奈西立肽的上市申请,FDA于1999年和2001年,分别召开了两次专家审评会,每次都是从早到晚一整天。第一次专家们投票5-3建议批准上市。但FDA没同意,要求企业补做临床试验。两年后,企业补做临床试验后,专家委员会投票压倒性建议(好像只有一票反对)批准上市,这次FDA同意了。
媒体报道
《纽约时报》和《华尔街日报》,据笔者粗略计数,分别发表了10余篇和8篇关于奈西立肽的疗效、安全性、误导性宣传、欺骗医疗保险和法律诉讼方面的文章。
商业运作
Scios公司的前身,是成立于1982年的加州生物公司(Californian Biotechnology Company),后因公司名称的法律官司问题,改名为Scios。Scio源自拉丁文,是知识的意思。1999年FDA要求补做临床试验时,Scios成立已经整整17年了,还没有一个新药。全公司有200多人,多数是做研发的科学家,烧掉了无数风险投资的钱,不停地稀释股份。2001年产品获批上市后,形势大转,第一年就卖了1亿美元。但为了扩大销售,需要合作伙伴。2003年,美国强生(Johnson & Johnson)花24亿美元收购了Scios,作为全资子公司。2004年,销售额达4亿美元。预计2005年将达到6亿美元。但好景不长,产品安全性、误导性宣传和骗保等问题相继浮出水面。
2006年,Scios决定请美国杜克大学牵头做IV期临床试验,核实奈西立肽的安全性问题。2007年,强生关闭为奈西立肽新建的工厂,解雇了几乎所有的500多位Scios员工。
误导性宣传
Scios的误导性宣传,主要体现在如下两个关键点上。
一是法律禁止企业做批准标签适应症之外的推广(promotion)。但企业在给医生提供用药信息时,可做药品的教育(education)。两者的界限,有时没有那么清楚。Scios作为新的小型制药公司,顾不上那么多。强生作为传统大型日用消费品而不是制药公司,也非合规圣贤。
二是FDA的批准,只说奈西立肽适用于急性失代偿性充血性心力衰竭的患者,但没说一定要在医院使用,尽管抢救这类患者通常是在医院急诊室,而且是输液给药。美国有几千所治疗心衰(不一定是急性的)的输液诊所。这些诊所不是医院,没有病房,患者来诊所只是输液,输完就回家,过几天再来。在这些诊所推广使用,奈西立肽的用量一下子就扩大了很多:从抢救临时用药到长期用药;从抢救患者到慢性患者。
欺骗医保
心衰患者往往是老年人,而老年人由政府医保(Medicare)负担。政府医保是涵括输液治疗的。每次4小时的输液奈西立肽治疗,医疗费(不算药费)就是600美元。这在今天,对输液诊所也是不菲的收入,更不要说20年前了。
法律官司
2011年,Scios在美国司法部的起诉后,主动承认犯有误导性宣传的刑事罪,认罚8500万美元。
2013年,Scios和强生,在美国司法部借助Scios销售经理Joe Strom的举报而发起民事起诉后,主动认罚1.8亿美元。
值得注意的两点
1. Scios的误导性宣传,肯定是犯罪,有上述的刑事和民事官司的认错为证。但事情并没有那么简单。在药品上市的当初,医生们普遍愿意用奈西立肽,因为这是多年来第一个新的治疗急性失代偿性充血性心力衰竭的药,是人体自己产生的多肽,是人体自身抵抗该病的手段。所以业内普遍认为副作用低。对抢救中的心衰患者使用甘油三酯这类药,需要不停地监测体内电解液情况,不小心就会出风险。使用奈西立肽,则无这个担忧。虽然奈西立肽的价格(500美元)比硝酸甘油(10美元)贵50倍,但医生们在抢救情况下,普遍关心的是救死扶伤,不是药价。再说了,一天的抢救室费用是5000美元,与此相比,500美元,不算啥。此外,医生们就觉得若是对急性心衰患者有用,对没有那么急的心衰患者也许也有用,所以就在输液诊所用了。这些情况,是笔者当年亲自从医生那里听到的。
2. 牵头做核实奈西立肽安全性问题的IV期临床试验的美国杜克大学临床研究所负责人Robert Califf医学博士,就是当今的FDA局长。他是研究所的创始所长,强生是研究所的主要财务支持方之一。通常会认为,拿企业的钱就会说企业好话。但Califf医学博士牵头的这项研究,并没有袒护强生。学术研究,需要企业的经费支持,但更需要企业在专业方面的合作和交流。学术研究的客观性,可靠公开透明的监督机制来保障。
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