8月16日，信达生物宣布，抗PCSK9单克隆抗体信必乐（托莱西单抗注射液）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者。根据信达生物新闻稿介绍，托莱西单抗注射液是其心血管疾病领域的首款产品，也是该公司成立12年来的第十款产品。

心血管疾病是威胁人类安全的头号杀手。在中国，心血管疾病流行情况持续升高，以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病是高居城乡居民死因前列。而在心血管疾病的诸多高危因素中，血脂异常是最常见和最危险的因素之一，尤其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高被认为是驱动ASCVD发生和进展的主要因素。

托莱西单抗注射液是信达生物研发的创新IgG2全人源单克隆抗体，能特异性结合PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型）分子，通过减少PCSK9介导的低密度脂蛋白受体（LDLR）内吞来增加LDLR水平，继而增加LDL-C清除，降低LDL-C水平。

本次托莱西单抗注射液在中国获批主要是基于三项3期注册临床试验（CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4）的结果。该药获批的给药方案包括150mg两周一次（Q2W）、450mg四周一次（Q4W）和600mg六周一次（Q6W），在3期注册临床试验中均能有效降低LDL-C、总胆固醇（TC）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）和脂蛋白a（Lp[a]）水平；多样的治疗方案也将给医生和患者提供更多个性化的选择。

CREDIT-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，旨在评估中国非家族性高胆固醇血症（高胆固醇血症合并高危/极高危心血管风险）患者应用托莱西单抗的疗效和安全性。第48周时，托莱西单抗450mg Q4W组和600mg Q6W组的LDL-C水平较基线的平均百分比变化与相应安慰剂组的差值分别为−65.04%，−57.31%。两组LDL-C水平较基线下降50%及以上的患者比例分别为87.8%和71.8%，相应的安慰剂组分别为1.0%和2.0%，与相应安慰剂组相比的P值均<0.0001。

CREDIT-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照3期临床研究，旨在评估中国杂合子型家族性高胆固醇血症受试者应用托莱西单抗的疗效和安全性。第12周时，托莱西单抗150mg Q2W组和450mg Q4W组的LDL-C水平较基线的平均百分比变化与相应安慰剂组的差值分别为−57.37%和−61.90%。两组LDL-C水平较基线下降50%及以上的患者比例分别为59.6%和75.0%，相应的安慰剂组均为0，与相应安慰剂组相比的P值均<0.0001。

CREDIT-4研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究，旨在评估中国高胆固醇血症（包含非家族性高胆固醇血症和杂合子型家族性高胆固醇血症）患者应用托莱西单抗的疗效和安全性。第12周时，托莱西单抗450mg Q4W组的LDL-C水平较基线的平均百分比变化与安慰剂组的差值为−63.02%。LDL-C水平较基线下降50%及以上的患者比例为90.5%，安慰剂组为2.0%，与安慰剂组相比的P值<0.0001。

一项纳入1091例接受托莱西单抗治疗的原发性高胆固醇血症患者的安全性汇总分析结果表明，托莱西单抗双盲治疗阶段的不良反应包括上呼吸道感染（9.6%）、尿路感染（7.3%）、注射部位反应（5.7%）、关节痛（3.1.%）、背痛（2.2%）和鼻咽炎（2.0%）。

复旦大学附属中山医院的葛均波院士表示，尽管经过中国心血管医生几十年的努力，心血管事件下降的拐点仍然没有到来，临床亟待更多的有效手段，帮助中国的心血管医生及患者管理各种心血管风险，减少心血管事件发生。LDL-C作为导致心血管死亡的重要因素，当前的控制现状依然不理想，PCSK9抑制剂在血脂的管理中势必会扮演重要角色。很高兴看到原研创新PCSK9抑制剂托莱西单抗的上市，也相信信达生物能在未来为心血管治疗领域带来更多更好的解决方案。

北京大学第一医院的霍勇教授表示：“PCSK9抑制剂是一种新型降胆固醇药物，能强效降低LDL-C水平且安全性良好。托莱西单抗在多个注册3期研究中展现出强大的降脂疗效和良好的安全性，与国内已上市PCSK9单抗相比，具有更长的给药间隔。尽管目前临床上已有多种降脂药物，但中国患者血脂整体达标情况并不尽如人意，相信托莱西单抗能为广大高胆固醇血症及混合型血脂异常患者提供更可及和优质的治疗选择。”

首都医科大学附属北京安贞医院的周玉杰教授表示：“家族性高胆固醇血症患者发病年龄早，心血管风险极高，危害巨大。即使经中高剂量他汀类药物和依折麦布联合治疗，患者的血脂达标率仍极低，亟需强效且安全的降脂药物。CREDIT-2是在国内杂合子型家族性高胆固醇血症人群中开展的首个随机、双盲、安慰剂对照的大型临床研究，其结果充分证明了托莱西单抗的疗效和安全性。托莱西单抗成功在国内获批上市，势必惠及中国杂合子型家族性高胆固醇血症患者。”

信达生物制药集团临床开发副总裁钱镭博士表示，与其他已获批的PCSK9单抗相比，托莱西单抗有更长给药间隔的优势，同时观察到脂蛋白a的明显下降。托莱西单抗的临床开发凝聚了多位心血管领域专家的心血，也证明了信达生物在心血管药物开发和临床开发领域的实力，以及监管机构对其疗效和安全性的认可。托莱西单抗的获批标志着信达生物在心血管及代谢（CVM）领域的前瞻布局开始进入收获期，信达生物将秉持着“开发出老百姓用得起的高质量生物药”的使命，将为更广阔的慢病患者提供更多更优的治疗选择。

参考资料：
[1]中国首个自主研发的PCSK9抑制剂信必乐获批上市，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者. Retrieved Aug 16 ，2023, from https://mp.weixin.qq.com/s/Drd99eiZniLxA9h395Nz5w