在刚刚过去的7月份，RNA疗法领域迎来了诸多新进展，例如：罗氏（Roche）与Alnylam公司达成一项超30亿美元的合作，共同开发和商业化后者的一款在研RNAi疗法；默沙东和Moderna公司启动个体化癌症疫苗关键3期临床试验；Alnylam公司的一款创新RNAi疗法将阿尔茨海默病相关蛋白水平平均降低大于65%等等。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

———✦新药进展✦———

诺华（Novartis）宣布，美国FDA批准其针对PCSK9蛋白mRNA的RNAi疗法Leqvio（inclisiran）的标签更新。这意味着，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高且心脏病风险增加的患者可以更早地接受Leqvio治疗，作为食物疗法和他汀类药物治疗的补充。这些患者群体包括那些患有高血压和糖尿病等并发症、但尚未发生首次心血管事件的患者。

渤健（Biogen）在中国递交了5.1类新药托夫生注射液的上市申请并获得受理。托夫生注射液（tofersen，商品名为Qalsody）是渤健和Ionis Pharmaceuticals联合开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法，也是FDA批准治疗遗传性肌萎缩侧索硬化（ALS，俗称“渐冻症”）的首款疗法。它可以与编码SOD1的mRNA结合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，进而减少突变的SOD1蛋白生成。该药已于今年4月获得FDA加速批准，用于治疗具有SOD1突变的ALS。

Moderna公司更新其靶向RSV的mRNA疫苗mRNA-1345的监管申请状况。该公司已向欧盟、瑞士及澳大利亚的药监部门提交了该产品的上市申请，并已向FDA提交滚动生物制品许可申请（BLA）上市申请。mRNA-1345是一种用于60岁或以上成年人预防RSV相关的下呼吸道疾病和急性呼吸疾病的疫苗，此前已获得FDA授予的突破性疗法认定和快速通道资格。

默沙东（MSD）和Moderna公司宣布启动V940-001关键性3期临床试验，以评估在研个体化新抗原疗法V940（mRNA-4157）联合默沙东的PD-1抑制剂Keytruda作为经手术切除高风险黑色素瘤（IIB-IV期）患者辅助疗法的疗效与安全性。mRNA-4157癌症疫苗为包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子，其所针对的新抗原是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成。

日本新药株式会社（Nippon Shinyaku）子公司NS Pharma宣布，FDA已授予其研究性药物NS-089/NCNP-02突破性疗法认定。这是一种创新寡核苷酸疗法，针对适用外显子44跳跃疗法的杜氏肌营养不良（DMD）患者。不久前，该疗法刚获得FDA的罕见儿科疾病认定。

渤健公布了一项持续2年的RESPOND临床研究数据，强调反义寡核苷酸（ASO）药物Spinraza（nusinersen）对基因治疗后未满足临床需求的脊髓性肌萎缩症（SMA）婴幼儿的潜在益处。该研究中期结果显示，大部分接受Zolgensma治疗后又接受Spinraza治疗的受试者运动功能有所改善。此外，研究还发现有两个SMN2基因拷贝的受试者在接受Spinraza治疗后也有潜在益处。

Alnylam公司宣布，其在研针对肝脏表达的血管紧张素原（AGT）的RNAi疗法zilebesiran的1期临床研究成果已发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）。关键数据显示，与安慰剂相比，zilebesiran对血清AGT的降低具有剂量依赖性，并且实现了24小时内持久的血压控制——在单次使用剂量≥200 mg的zilebesiran后疗效可持续6个月，提示该药有望实现半年一针控制高血压。Alnylam公司目前正在进行2期临床项目KARDIA，以评估zilebesiran作为单药治疗和联合标准抗高血压药物治疗的安全性和疗效。

Alnylam公司公布其在研RNAi疗法ALN-APP用于治疗阿尔茨海默病（AD）和脑淀粉样血管病（CAA）的临床1期试验单剂量递增部分的积极中期结果。ALN-APP是一款应用Alnylam公司开发的C16偶联技术，靶向编码APP蛋白的mRNA的RNAi疗法。结果显示，单次给药后6个月，患者的阿尔茨海默病相关蛋白sAPPβ水平平均降低大于65%。根据新闻稿，这是递送至中枢神经系统的RNAi疗法中，在单次给药后显示与靶点快速结合并具有持续疗效超过6个月的首个临床试验。

Arrowhead公司宣布向新西兰药品和医疗器械安全局提交了请求开展针对RNAi药物ARO-DUX4的1/2期临床研究的申请。ARO-DUX4为一种新型的RNA干扰（RNAi）治疗药物，靶向骨骼肌中的疾病相关基因DUX4，拟用于治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）。

Stoke Therapeutics宣布，正在进行的两项1/2a期临床研究和开放标签扩展研究中，使用反义寡核苷酸（ASO）疗法STK-001治疗的Dravet综合征儿童和青少年患者显示出积极的新安全性和有效性数据，包括惊厥发作频率降低及认知和行为的显著改善。STK-001旨在通过利用SCN1A基因的野生型拷贝来上调NaV1.1蛋白表达，以恢复NaV1.1的水平，从而减少癫痫发作和非癫痫合并症的发生。

瑞博生物在2023欧洲肝病学会年会（EASL 2023）上公布其小干扰RNA（siRNA）乙肝治疗药物RBD1016的最新临床研究数据。针对慢性乙型肝炎受试者开展的1b期临床试验显示，该产品单次给药后可以长效降低血清乙肝病毒表面抗原（HBsAg）并具有剂量依赖性，多次给药显示了更大幅度的HBsAg降低，初步的安全性数据表明其总体安全性和耐受性良好。目前，RBD1016的国际多中心2期临床试验申请已获得欧盟批准。

阿斯利康（AstraZeneca）在中国申报的1类新药eplontersen注射液获批临床，拟用于治疗遗传型和野生型转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）成人患者，以减少心血管死亡和心血管相关住院。公开资料显示，这是一款反义寡核苷酸（ASO）疗法，已于今年3月在美国递交上市申请。阿斯利康以超35亿美元与Ionis Pharmaceuticals公司达成全球开发和商业化协议，从而共同开发该疗法。

舶望制药宣布其自主研发的首款siRNA新药的1期临床试验申请已分别于今年5月和7月在美国和中国获得临床批准。值得一提的是，该药已于2022年12月在澳大利亚获批开展临床研究，首例受试者于2023年1月成功给药，目前澳大利亚1期临床试验已经顺利完成全部剂量组的受试者入组。

Bio-Path公司宣布其反义寡核苷酸药物BP1001-A（liposomal Grb2）用于治疗实体瘤的1/1b期临床试验剂量递增部分的第一阶段已经完成。BP1001-A是一种改良药物，其原料药与Bio-Path公司的主要候选药物prexigebersen（靶向Grb2 mRNA分子）相同，但进行了配方改良以生产更小的药物纳米颗粒，可以穿过脉管系统孔隙空间，从而使药物产品释放到肿瘤内部以增强药物有效性。

———✦合作 & 融资✦———

罗氏与Alnylam公司宣布，两家公司将共同开发和商业化Alnylam公司的在研RNAi疗法zilebesiran，这是一款靶向表达血管紧张素原（AGT）mRNA的RNAi疗法，目前处于2期临床试验阶段。通过稳健持久地降低血压，zilebesiran具有成为治疗具心血管疾病和高死亡风险的高血压患者“best-in-class”疗法的潜力。根据协议，Alnylam公司将获得3.1亿美元的预付款，并有资格获得最高达28亿美元的相关开发、监管和商业里程碑款项。

诺华公司宣布，已收购了位于圣地亚哥的生物技术公司DTx Pharma，后者专注于利用其专有平台开发用于神经科学适应症的siRNA疗法，主打项目DTx-1252靶向1A型腓骨肌萎缩症（CMT1A）的根源——PMP22蛋白的过度表达。该公司的FALCON平台通过将siRNAs与天然存在的脂肪酸偶联，改善这种靶向疗法的生物分布和多种靶细胞类型对疗法的摄取。在这项合作中，诺华将支付5亿美元的前期付款，DTx公司还有资格获得高达5亿美元的里程碑付款。

Elsie Biotechnologies宣布与葛兰素史克（GSK）达成一项研究合作协议，该合作旨在推进Elsie公司创新寡核苷酸发现平台的开发，目的是找到在安全性、有效性和递送等方面都经过优化的新型寡核苷酸。Elsie公司致力于通过整合药物发现、开发和递送环节来发挥寡核苷酸疗法的全部潜力，以提升治疗效果、降低毒性、并优化递送过程。根据协议条款，Elsie公司将从GSK获得一笔合作预付款，用于开展初步研究活动。

安天圣施宣布完成由和瑞创投SCA3产业基金投资的千万元级pre-A+轮融资。安天圣施是一家以RNA剪接和RNA编辑为靶标研发反义寡核苷酸（ASO）药物的公司，创始人华益民教授为ASO药物领域知名科学家。该公司目前有多个项目在推进中，其中针对脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）、杜氏肌营养不良（DMD）等疾病候选产品已取得良好的临床前数据。

除了上述动态，RNA疗法领域还在7月迎来其他进展，限于篇幅，本文不再一一介绍。希望该领域迎来更多的新进展和突破，惠及更多患者。