近日，美国最大的癌症治疗和研究机构希望之城（city of hope）发布消息称，该机构科学家研发出一种口服小分子靶向化疗药物AOH1996，在临床前研究中该药几乎能杀死所有实体瘤。目前相关研究已经以论文的形式发表在《细胞化学生物学》期刊上。

希望之城是美国国立癌症研究所指定的48所综合癌症中心之一，以癌症治疗闻名，而AOH1996的研发据悉得到了希望之城的大力支持，研发团队集中了贝克曼研究所内分子诊断与实验治疗学系、癌症生物学与分子医学系、发育与干细胞生物学系等多个部门的专家。同时，目前的实体瘤治疗基本都是不同肿瘤对应不同靶向药，如果能有一种药物可以杀死所有实体瘤，其意义绝对非凡。

因此，希望之城的消息一经发出便引起了广泛的关注。

据称几乎能杀死所有实体瘤

资料显示，AOH1996是一款用来遏制肿瘤细胞增殖的口服小分子PCNA（增殖细胞核抗原）抑制剂。PCNA是一种细胞周期相关蛋白，在DNA合成和修复中发挥关键作用，被广泛用作肿瘤进展的标志物。

论文作者之一、希望之城分子诊断和实验治疗系教授Linda Malkas表示，PCNA 就像一个包含多个登机口的主要航站枢纽，而AOH1996就像一场暴风雪，关闭了一个关键的航空枢纽，使所有携带癌细胞的航班停飞。“数据表明，PCNA在癌细胞中发生了独特的改变，这使我们能够设计出一种药物，只针对癌细胞中的PCNA形式。”

研究人员在70多个癌细胞系和几组正常细胞中测试了AOH1996的效果。结果显示，AOH1996阻止了带有损伤DNA的细胞在G2/M阶段分裂，并阻止了在S阶段复制错误的DNA，最终AOH1996引发了癌细胞的死亡，同时并没有中断健康干细胞的繁殖周期。即AOH1996 可以选择性地杀死癌细胞但对健康细胞没有明显毒性。

未经处理的癌细胞(左)和用AOH1996处理的癌细胞(右)正在经历程序性细胞死亡(紫色)。(图片来源:希望之城)

希望之城称，AOH1996 在治疗源自乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、皮肤癌、肺癌等的临床前研究中均取得成效，并且无论是单独治疗还是作为联合治疗，都可以抑制肿瘤生长，且不会引起明显的副作用。此外，研究发现AOH1996能使癌细胞更易受到导致细胞DNA或染色体损伤的药物的攻击，比如化疗药物顺铂。这意味着该药可能成为联合治疗和开发新化疗药物的有用工具。

根据 clinicaltrials.gov的信息，该药已在开展1期临床试验，预计入组8名难治性实体瘤患者，主要临床终点是确定AOH1996的最大耐受剂量（mtd）和剂量限制性毒性（dlt），该试验已于2022年8月开始，预计2024年3月30日完成。

目前希望之城已将该药独家授权给了生物科技公司RLL,LLC，其中，Malkas是这家生物公司的创立者，并持有财务权益。

有待更多验证

对于以上消息，目前业界普遍认为该药还需要更多时间的验证。

首先，希望之城发布的为临床前研究结果，即研究仅基于动物模型，尚未有人体试验的相关数据，在动物研究中达到良好疗效的药物在人体试验中未必能有同样效果。据澎湃新闻报道，哈尔滨血液病肿瘤研究所教授马军表示，希望之城的临床前研究是针对70多个肿瘤细胞做了实验，证明有一定效果，但仅肿瘤的数量就有几百种，甚至更多。另外，目前的研究结果是来自临床前研究，虽然带来了肿瘤治疗的新希望，但还要进行二三期等确定性临床试验才能证实。

其次，一款新药从发现到成功上市通常需要10-15年时间，同时由于临床试验面临诸多不确定性，临床试验阶段的药物只有不到12%最终能被批准上市。据潮新闻报道，多位高校和药企的专业人士表示，AOH1996刚进入Ⅰ期实验，距离真正上市过程还很漫长，而且类似药物研发整体失败率高达90%，还需谨慎对待。

此外，据《华夏时报》报道，病毒学专家常荣山表示：“PCNA并非特异性靶点，很多增殖的细胞都有这个表达，如果这个制剂可以特异性只进入癌细胞，那可能能取得他们声称的效果，否则就和其他化疗药类似（毒性很小而已）。这种新药物对正常细胞的毒性只有大规模使用时才能真正知道。”