近日，第83届美国糖尿病协会（ADA）科学年会在美国圣迭戈举行。ADA年会是全球颇负盛名的糖尿病学术会议之一，来自世界各地的众多专家学者齐聚探讨糖尿病新研究和治疗进展。本次大会举办超过190场会议、展示1400余海报，以及2000余篇原始研究报告，众多企业展示了其在糖尿病领域的研究进展及突破。

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GLP-1群星闪耀

本次ADA年会，GLP-1相关研究进展广受关注，诺和诺德、礼来，以及国内药企恒瑞医药等企业都公布了重磅进展。

GLP-1 是人体内分泌的一种胰高血糖素样肽，其可以促进胰岛素基因转录和胰岛素分泌，提高受体对胰岛素的敏感性，从而达到降低血糖水平的目的。GLP-1 类似物，即以 GLP-1 结构为模板对其进行改造，此靶点由于模拟人体自然的肠促胰岛素激素来调节血糖，其降血糖作用依赖于患者血糖浓度，用药后不会引起低血糖。

2005年4月，艾塞那肽获得美国FDA批准上市，商品名为百泌达（Byetta），这是全球首个上市的GLP-1受体激动剂。该药上市后即被国际糖尿病专家列为四大潜力药物之首，GLP-1受体激动剂也被认为是革命性的降糖药产品。

此后随着研究深入，研究者们发现GLP-1除了调节血糖外，还有减重、心血管保护等作用，一些玩家甚至开始将GLP-1RA的适应症拓展至帕金森病、阿尔兹海默症等神经退行性疾病领域。

目前国内国外，共上市了十余个GLP-1药物，短效的包括贝那鲁肽和艾塞那肽，中效的有利拉鲁肽和利司那肽，长效的包括艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽、司美格鲁肽以及替西帕肽。

值得注意的是，GPL-1赛道前线不仅有海外巨头，国内企业的身影也逐渐浮现。

诺和诺德稳中求进

诺和诺德的司美格鲁肽是GLP-1赛道的明星产品。2022年，司美格鲁肽全球销售额达109亿美元，2023年一季度销售额为43亿美元左右，是未来“药王”的有力竞争选手。

2023年ADA大会，诺和诺德公布了司美格鲁肽+胰淀素Cagrilintide联合疗法、口服司美格鲁肽高剂量版本最新进展。

最新结果显示，司美格鲁肽+Cagrilintide联合治疗降糖效果显著优于司美格鲁肽单药治疗，安全性良好。口服司美格鲁肽高剂量版本降糖效果超过低剂量版本，且副作用没有明显提升。

在减重方面，探索50mg 口服司美格鲁肽治疗肥胖或超重的 III 期 OASIS 1 研究在 5 月 22 日宣告成功并发布数据，6 月发表于 Lancet，诺和诺德计划将在年内提交上市申请。

结果显示，口服司美格鲁肽在第 68 周时具有统计学意义和更好的体重减轻，达到了其主要终点。平均基线体重为 105.4 公斤，治疗组在 68 周实现了 17.4% 的减重效果，而安慰剂组则为 1.8%；此外，89.2% 的口服司美格鲁肽组患者在 68 周时体重减轻 ≥ 5%，而安慰剂组仅 24.5%。

图片来源：The Lancet

礼来全面布局GLP-1药物

礼来的 GLP-1R/GIPR 双重激动剂替尔泊肽（Tirzepatide，Mounjaro®）是挑动重磅炸弹司美格鲁肽的一匹黑马，在头对头司美格鲁肽成功之后更是名声大噪，几乎是公认峰值年销售额必将超过百亿美元的超级重磅炸弹。

但礼来并不满足于此。在ADA会议上，礼来公布了 GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂 Retatrutide (LY3437943）治疗肥胖症、NAFLD 和 2 型糖尿病的II 期临床数据。礼来已经启动Retatrutide的三期临床，认为其有望在Tirzepatide基础上进一步提高疗效，预期最高剂量可以减重22%-24%，主要是脂肪的减少，预计降糖效果可以将糖化血红蛋白 (HbA1c)降低2%。

图片来源：The Lancet

礼来还公布了小分子 GLP-1 药物 Orforglipron II 期临床数据，包括针对 2 型糖尿病的临床结果和针对肥胖症的临床结果。据悉，Orforglipron是当前全球唯一进入 III 期临床的同类药物，和曾经的替尔泊肽一样，属于赛道领头者。

结果显示，经过 36 周Orforglipron 治疗，45mg 剂量组减重 14.7%，相较安慰剂组减重 12.4%。糖尿病临床中同样有减重结果披露，Orforglipron 治疗 26 周时实现减重 10.1kg，而安慰剂和度拉糖肽组则分别为 2.2kg 和 3.9kg。

图片来源：The new England journal of medicine

国内药企的数据披露是本次ADA年会中的另一大关键亮点。

恒瑞医药公布了两款在研创新药——新型口服小分子GLP-1RA（HRS-7535）和GLP-1/GIP双受体激动剂（HRS9531）最新研究成果。
◆ HRS-7535是一种新型口服小分子GLP-1RA。最新研究显示，无论SAD还是MAD，HRS-7535均具有可接受的安全性和良好的PK/PD；此外，在健康受试者中还可观察到体重明显下降。

◆ HRS9531是GLP-1/GIP双受体激动剂。研究显示，HRS9531耐受性良好，能明显降低血糖和体重。

先为达生物公布了Ecnoglutide（XW003）的两项2期临床和一项1c期临床数据。
◆ Ecnoglutide治疗成年肥胖患者2期研究。治疗26周后，Ecnoglutide 1.2 mg、1.8 mg和2.4 mg组的受试者体重分别较基线降低11.5%、11.2%和14.7%（2.4 mg组，P<0.001），而利拉鲁肽3.0 mg组的受试者体重较基线降低8.8%。

◆ Ecnoglutide治疗成年2型糖尿病患者2期研究。受试者接受每周一次皮下注射目标剂量为0.4 mg、0.8 mg、1.2 mg的Ecnoglutide或安慰剂治疗，持续20周。在治疗20周时，Ecnoglutide组的受试者糖化血红蛋白（HbA1c）较基线显著降低1.81% 至2.39%，安慰剂组则降低0.55%（P<0.0001）。治疗结束时，81%的Ecnoglutide组受试者实现HbA1c<7%，安慰剂组为19%；33%的Ecnoglutide组受试者体重较基线降低≥5%，安慰剂组为3%。

◆ Ecnoglutide用于成年超重/肥胖患者体重管理1c期研究。受试者接受每周一次皮下注射1.8 mg、2.4 mg的Ecnoglutide或安慰剂治疗。在治疗14周时，Ecnoglutide组受试者体重较基线降低8.9%至9.5%，安慰剂组则为0.87%（P<0.0001）。在开放治疗延长期间，Ecnoglutide组受试者体重继续下降，在26周时达到13.2%至15.0%的降幅。在延长治疗期结束时，94.7%的1.8 mg组受试者和100%的2.4 mg组受试者体重较基线降低≥5%。

02
细胞疗法展现糖尿病治愈潜力

与2型糖尿病（T2D）不同，1型糖尿病（T1D）属于自身免疫疾病，是由于患者的胰腺β细胞受损，他们体内分泌的胰岛素量非常少，甚至几乎为零。患者只能依赖外源胰岛素，并且通常需要使用连续血糖监测CGM。

T1D发病原因比较复杂，至今并未完全解析，但很多证据表明与基因相关。尽管科学界针对这一疾病已开展了大量的研究，但目前仍然没有彻底治愈该疾病的方法。

2022年11月，美国FDA批准了首款能延缓1型糖尿病发作的药物Tzield（teplizumab）。该药是Provention Bio开发的一款CD3抗体，但其只能延缓一型糖尿病的发生。

在今年ADA年会上，Vertex（福泰制药）公布了干细胞疗法VX-880治疗一型糖尿病的1/2期临床最新数据。

VX-880为一款异体干细胞来源的、完全分化的可以产生胰岛素的胰岛细胞疗法，6例1型糖尿病患者接受了VX-880的治疗。结果显示，2名患者在接受VX-880治疗后，90天到12个月，实现脱离胰岛素依赖，并且疾病的生物标志物明显减少。3例患者接受了全剂量VX-880单次治疗，随访29—80天，实现了内源胰岛素表达，减少了外源胰岛素使用，葡萄糖目标范围时间得到改善。

这一数据展现了干细胞疗法治愈1型糖尿病的潜力，患者有望脱离外源胰岛素的依赖。

随后的6月29日，美国FDA批准了CellTrans公司开发的细胞治疗药物Lantidra，用于治疗1型糖尿病。这是全球首个获批上市的由胰腺细胞制成的同种异体胰岛细胞疗法。公开资料显示，Lantidra的作用机制是通过胰岛细胞移植，补充患者体内缺乏的胰岛素和其他激素，增强血糖控制和减少低血糖发作。

该细胞疗法为1型糖尿病和复发性严重低血糖患者提供新的治疗选择。

03
结语

过去几十年，胰岛素是最重要的降糖药品，但这一格局正在改变。据医药笔记统计，2022年全球糖尿病药物市场规模596亿美元，GLP-1类似物占226亿美元，首次超过胰岛素的153亿美元，成为降糖药市场规模最大的药物品类。

而今后，随着人们对糖尿病更深入的认识，可能诞生更多新的治疗方式，造福患者。

参考文献：
1. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity
2. Oral semaglutide 50 mg taken once per day in adults with overweight or obesity (OASIS 1): a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial
3. 51-OR: A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Finding Study of BI 456906 in People with Overweight/Obesity
4. 付四海. Exenatide 及其类似物的研究进展 [J]. 国际病理科学与临床杂志, 2008, 28(6): 529-534