7月13日，CDE官网显示，瓴路药业/ADC Therapeutics在研的靶向CD19抗体偶联药物（ADC）注射用泰朗妥昔单抗（Loncastuximab tesirine）上市申请获得受理，适应症单药治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）。泰朗妥昔单抗是国内首个申报上市的靶向CD19的ADC药物，同时也是首款获得美国FDA批准的靶向CD19的抗体偶联药物（ADC），瓴路药业与ADC Therapeutics成立的合资公司瓴路爱迪思拥有该药在大中华区和新加坡的权益。

来源：CDE官网

泰朗妥昔单抗由ADC Therapeutics研发，是一款针对CD19靶点将抗 CD19 单克隆抗体与小分子药物SG3199(吡咯并苯二氮杂䓬二聚体（PBD）细胞毒素)偶联在一起的抗体偶联药物。PBD 进入细胞后通过与CD19结合，在肿瘤细胞内释放出的SG3199与DNA结合，使得DNA双链产生交联，阻断DNA链的分离，破坏DNA的复制，以致肿瘤细胞死亡，这项技术源于Spirogen Limited的PBD抗体药物偶联技术。在临床试验中，Lonca在广泛的r/r DLBCL、套细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者中显示出显著的单药临床活性。


朗妥昔单抗作用机制
图片来源：ADC Therapeutics官网

2021年4月23日，loncastuximab tesirine获得了FDA的加速批准，用于治疗至少接受过2线及以上系统治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）成年患者，包括非特定类型的DLBCL、低分化淋巴瘤转化的DLBCL和高级别B细胞淋巴瘤。Lonca也成为全球首个、也是迄今唯一一款获批上市的CD19-ADC药物。FDA批准Lonca上市的依据为单臂2期临床试验LOTIS-2的临床数据，该临床试验用于治疗先前接受过两次或更多次全身性治疗的145名成年r/ rDLBCL患者。试验结果显示，Lonca单药治疗总缓解率（ORR）为48.3％（70/145位患者），其中完全缓解（CR）率为24.1％（35/145位患者）和部分缓解（PR）率为24.1 ％（35/145患者）。患者的中位反应时间为10.3个月，其中70位反应者的中位反应持续时间（mDoR）为1.3个月（包括接受审查的患者）。不良事件方面，由于不涉及T细胞激活，无细胞因子风暴（CRS）和神经毒性（NT），主要毒性为血液毒 性。2022年12月，Lonca又获得欧洲药品管理局（EMA）的附条件批准。

目前正在进行几项LOTIS系列试验，评估针对DLBCL和B-NHL的疗效和安全性以及联合用药相关情况。

2022年7月11日，在LOTIS-5验证性第三阶段全球临床试验中，首例患者在中国接受了朗妥昔单抗联合利妥昔单抗的治疗，该试验是全球首个评估Lonca+R联合方案（同时靶向CD19和CD20）治疗2L+R/RDLBCL患者的多中心随机对照III期临床试验。前期临床前实验结果显示Lonca联合利妥昔单抗通过同时靶向CD19和CD20能够高效杀伤DLBCL细胞，显示了协同效应。

截止目前，已有7款ADC药物在全球范围内获批用于治疗血液恶性肿瘤。其中，中国获批3款，分别是武田的维布妥昔单抗（brentuximab vedotin）、辉瑞的奥加伊妥珠单抗（inotuzumab ozogamicin）和罗氏的维博妥珠单抗（polatuzumab vedotin）。而在DLBCL领域仅有两款ADC药物获批治疗R/R DLBCL，分别是Loncastuximab tesirine（Lonca）和Polatuzumab vedotin（Pola）。罗氏的靶向CD79b ADC维博妥珠单抗（polatuzumab vedotin）已于今年1月在中国获批上市，批准了两项适应症，分别为：联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松，适用于治疗既往未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者；联合苯达莫司汀和利妥昔单抗，用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性DLBCL（R/R DLBCL）成人患者。

目前血液肿瘤领域已获批上市的ADC药物列表
图片来源：血液肿瘤资讯

目前Lonca联合Pola（同时靶向CD19和CD79b）治疗淋巴瘤的早期探索也在进行中，前期临床前研究结果显示Lonca联合Polatuzumab vedotin能够协同杀伤淋巴瘤细胞，而且小鼠体内试验显示两者联合方案可耐受。基于前期试验基础，研究者启动了LOTIS-7研究（NCT04970901），这是一项Ib期的开发标签、多中心、多臂临床研究，目前开放了Arm1，也就是Lonca+Pola治疗3线及以上的复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤的队列入组，研究分为2个阶段，第一个阶段为剂量递增：Pola为1.8mg/kg，Lonca进行剂量爬坡（90 μg/kg-150 μg/kg），每三周为一个疗程，至多治疗一年，确定RP2D后进入第二个阶段-剂量扩展阶段。目前LOTIS-7正在积极入组中，2022年6月完成了第一例患者用药，期待后续进一步的临床研究数据在国际大会上的报道。

参考来源
1.CDE官网
2.ADC Therapeutics官网
3.businesswire丨ADC Therapeutics Submits Biologics License Application to the U.S. Food and Drug Administration for Loncastuximab Tesirine for Treatment of Relapsed or Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma；Sep 21, 2020
4.Biospace丨ADC Therapeutics Reports Second Quarter 2020 Financial Results and Provides Recent Business Highlights；Aug 18, 2020
5.Lee A. Loncastuximab tesirine: first approval. Drugs 2021;81(10):1229–33.
6.Deeks ED. Polatuzumab vedotin: first global approval. Drugs 2019;79(13):1467–75.
7.Sachini N, Jabeen A, van Berkel PH, Zammarchi F. Combination of Loncastuximab Tesirine and Polatuzumab Vedotin Shows Increased Anti-Tumor Activity in Pre-Clinical Models of Non-Hodgkin Lymphoma. Blood 2021;138:2273.
8.Hess BT, Collins GP, Solh M, et al. A Phase 1b Open-Label Study of Loncastuximab Tesirine in Combination with Other Anticancer Agents in Patients with Relapsed or Refractory (R/R) B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma (LOTIS-7). Blood 2022;140(Supplement 1):12079–80.