7月6日，安斯泰来（Astellas Pharma）宣布，美国FDA已接受其靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的在研抗体zolbetuximab的生物制品许可申请（BLA），并授予其优先审评资格，拟定适应症为：CLDN18.2阳性局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的一线治疗。PDUFA日期为2024年1月12日。

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胃癌是全球常见的一种癌症，也是全球常见的癌症死因之一。腺癌是胃癌的主要组织学亚型，大约占全球报告病例的90%以上。据统计，超过70%的胃癌患者在确诊时已经处于晚期阶段，而这些患者的5年生存率只有约6%，他们急需创新疗法。Claudin（CLDN）是正常组织紧密连接中重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，它参与细胞旁通透性和电导等过程的调节。CLDN18.2在包含胃癌在内的消化道癌症中高度表达。因此，CLDN18.2有可能成为治疗胃癌、胰腺癌等实体肿瘤的有效靶标。

Zolbetuximab是一种IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合从而发挥抗肿瘤作用。临床前研究表明，这种结合作用通过激活两种不同的免疫系统途径——抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导癌细胞死亡，以期达到肿瘤治疗的目的。

根据安斯泰来新闻稿，此次zolbetuximab的生物制品许可申请是基于3期SPOTLIGHT试验和GLOW试验的结果。其中，SPOTLIGHT试验评估了zolbetuximab联合mFOLFOX6（一种联合治疗方案，包括奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）与安慰剂联合mFOLFOX6相比的治疗效果。GLOW试验评估了zolbetuximab联合CAPOX（一种联合化疗方案，包括卡培他滨和奥沙利铂）与安慰剂联合CAPOX相比的治疗效果。

今年1月，安斯泰来公布的SPOTLIGHT试验结果显示，与接受安慰剂加上mFOLFOX6化疗方案的患者相比，接受zolbetuximab与mFOLFOX6化疗方案组合治疗患者的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）在统计上有明显改善。与安慰剂组相比，试验组患者的疾病进展与死亡风险显著降低24.9%，达成试验主要终点。接受zolbetuximab组合治疗的患者中位无进展生存期为10.61个月（vs 8.67个月），总生存期也获得延长，中位总生存期为18.23个月（vs 15.54个月）。两组患者发生严重治疗伴发不良反应的比率相似，分别为44.8%与43.5%，此观察与之前试验结果一致。

今年3月，安斯泰来又公布了GLOW试验的积极结果。与接受安慰剂和CAPOX化疗方案治疗的患者相比，接受zolbetuximab与CAPOX组合疗法患者的PFS在统计上显著改善。与安慰剂组相比，组合疗法可降低患者疾病进展或死亡风险达31.3%，试验组患者PFS为8.21个月（vs 6.80个月）。此外，组合疗法还显著延长患者的OS（试验的关键次要终点），可降低患者的死亡风险达22.9%，试验组患者中位生存期为14.39个月（vs 12.16个月）。两组患者的严重治疗伴发不良反应率相当，此与之前试验结果一致。

安斯泰来高级副总裁兼免疫肿瘤学开发负责人Moitreyee Chatterjee-Kishore博士表示，安斯泰来致力于为包括胃癌在内的难以治疗的癌症患者带来创新疗法。虽然胃癌在美国很少见，但在晚期确诊时可能是致命的。FDA接受zolbetuximab的生物制品许可申请并授予其优先审评资格，证实了该领域迫切的治疗需求，使他们离向患者、家属和护理人员兑现这一承诺又近了一步。

参考资料：
[1]Astellas Announces U.S. FDA Grants Priority Review for Zolbetuximab Biologics License Application. Retrieved July 6，2023, From https://www.astellas.com/en/news/27946
[2]Astellas Announces Positive Findings from Phase 3 GLOW Trial of Zolbetuximab during March ASCO Plenary Series. Retrieved March 22, 2023 from https://www.astellas.com/en/news/27481
[3] Astellas to Present Positive Findings from Phase 3 SPOTLIGHT Trial of Zolbetuximab during 2023 ASCO GI Cancers Symposium. Retrieved January 20, 2023 from https://www.astellas.com/en/news/26946