阿尔茨海默病（AD）是一种以进行性认知功能障碍为主要特征的神经退行性疾病。据世界卫生组织估计，全球有超过5500万人罹患痴呆症，这一数字预计到2050年将上升至1.39亿——而AD占全球痴呆症病例的60%~70%，是21世纪的主要健康挑战之一。

令人遗憾的是，AD发病原因至今尚未明确，目前较为公认的机制包括淀粉样蛋白级联假说、tau蛋白假说和胆碱能假说。让我们回顾一下这3种知名推论——

一、Aβ假说认为，AD的病变过程受到了淀粉样蛋白前体和β–淀粉样蛋白（Aβ）之间相互作用，Aβ多肽被释放到胞外并在脑内积累，造成Aβ“老年斑”产生，从而使神经元损伤或死亡。

二、Tau蛋白假说认为，Tau蛋白过磷酸化，会脱落并聚集形成神经纤维缠结，阻碍轴突运转，损害突触功能。

三、胆碱能假说则认为，AD的产生是由于AD患者脑内的神经递质存在缺陷，导致胆碱能神经元受到损伤。

由于机制未明，AD药物的研发也困难重重。在2003年之前，FDA批准了5款缓解AD症状的药物。2021年6月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布加速审批单抗药物——aducanumab上市，用于治疗阿尔茨海默病源性轻度认知障碍（MCI）及阿尔茨海默病。随后，AD药物逐一问世，开启了阿尔茨海默病治疗的新时代。

“淀粉样蛋白级联假说”相关药物

Aducanumab便是该假说的典型代表，但疗效争议较大。此外，donanemab同样可特异性地与大脑中的淀粉样蛋白沉积相结合，从而促进清除大脑中的Aβ沉积蛋白。II期临床数据显示，接受治疗76周后，患者iADRS评分降低幅度比安慰剂组减少了32%。

Donanemab治疗的AD患者iADRS评分（图片来源：NEJM）

2023开年，FDA批准了另一款阿尔茨海默病新药——lecanemab，一种人源化单克隆抗体，通过与β-淀粉样蛋白（Aβ）结合而发挥作用。III期临床结果显示，该药物能使AD患者的认知能力下降速度减慢27%，将患者病情恶化时间推迟约5个月。

Lecanemab治疗患者认知能力检测（图片来源：NEJM）

“tau蛋白假说”相关药物

BIIB080是一款靶向tau蛋白的药物，在Ib阶段，研究人员称他们对受试者六个大脑区域进行PET扫描测量，结果显示BIIB080降低了AD患者的Tau蛋白约60%。

此外，另外一款抗tau蛋白单克隆抗体semorinemab已经进行了2期临床试验，结果显示在接受治疗49周之后，与安慰剂组相比，semorinemab组患者的认知水平下降幅度降低了43.6%，达到了试验的一个主要终点。

名为LMTX的tau蛋白聚集抑制剂已经过III期临床。接近800名轻度或中度AD患者分别接受LMTX单一疗法 (每次100 mg 或 4 mg，每日两次) 或者LMTX与AD标准治疗方法构成的组合疗法。然后研究人员对患者的认知能力进行比较，并检测患者大脑的萎缩速度。结果表明，与接受综合疗法的患者相比，LMTX单一疗法在两种不同剂量下，都让患者的认知能力显著提高，且大脑萎缩速度显著下降。

单药或组合药治疗第0-6个月和第12-18个月全脑萎缩年化率比较（cm3）（图片来源：Journal of Alzheimer's Disease）

其他药物

上文提到的“胆碱能假说”是最早试图解释AD发病机制的假说，目前FDA批准上市的抗AD药物中，包括tacrine、donepezil、rivastigmine、galanramine都与该假说密切相关，但疗效都不太显著。

Rexulti（brexpiprazole）口服片剂是2023年FDA批准的治疗AD引起的痴呆症相关躁动症状药物。III期临床结果显示，brexpiprazole与安慰剂相比，评估激越症状的CMAI评分获得显著改善；在安全性方面，brexpiprazole的耐受性良好，其中最常见不良反应——头痛，在brexpiprazole组出现频率仅为6.6%，接近于安慰剂组的6.9%。


图片来源：梅斯医学

阿尔茨海默病患者是孤独和悲伤的，他们暂时丢失了亲密的家人和熟悉的世界，但幸运的是，他们从未忘记爱，也始终被人爱着。尽管药物研制的过程“道阻且长”，也时时伴随着质疑或放弃，但为了唤醒每位走丢的“老小孩”，我们从未停止脚步！

撰文 | 乐一
编辑 | Swagpp

参考资料（可上下滑动查看）
[1] Mintun MA, Lo AC, Duggan Evans C, et al. Donanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2021 May 6;384(18):1691-1704. doi: 10.1056/NEJMoa2100708. Epub 2021 Mar 13. PMID: 33720637.
[2] van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21. doi: 10.1056/NEJMoa2212948. Epub 2022 Nov 29. PMID: 36449413.
[3] Biogen Successfully Targets Tau in Phase Ib Alzheimer's Study（biospace）.
[4] Wilcock GK, Gauthier S, Frisoni GB, et al. Potential of Low Dose Leuco-Methylthioninium Bis(Hydromethanesulphonate) (LMTM) Monotherapy for Treatment of Mild Alzheimer's Disease: Cohort Analysis as Modified Primary Outcome in a Phase III Clinical Trial. J Alzheimers Dis. 2018;61(1):435-457. doi: 10.3233/JAD-170560. PMID: 29154277; PMCID: PMC5734125.
[5] Otsuka Pharmaceutical and Lundbeck Announce Positive Results Showing Reduced Agitation in Patients with Alzheimer’s Dementia Treated with Brexpiprazole. Retrieved June 27, 2022, from https://www.businesswire.com/news/home/20220627005184/en
[6] Xiao S, Chan P, Wang T,et al. A 36-week multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, phase 3 clinical trial of sodium oligomannate for mild-to-moderate Alzheimer's dementia. Alzheimers Res Ther. 2021 Mar 17;13(1):62. doi: 10.1186/s13195-021-00795-7. PMID: 33731209; PMCID: PMC7967962.