6月12日，港股上市公司嘉和生物宣布其PD-1产品杰诺单抗（GB226）用于治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的新药上市申请未获批准。该药也成为国内首个上市申请被拒绝的PD-1新药。这不仅说明PTCL各亚型发病机制非常复杂，部分亚型发病机制尚不明确，致使目前全球尚未有PD-1产品被批准用于PTCL的治疗。也意味着我国创新药已经逐步进入“精选优质创新”时代。

PD-1被誉为抗癌神药，2022年全球市场规模约387.64亿美元，同比增长19%，一片红海。在中国，据IQVIA数据，截至2023年3月底，国内已有16个PD-（L）1产品获批上市，其中有10款PD-1单抗（8款国产，2款进口）。竞争呈现白热化，内卷严重。而在国际市场，O药和K药之争从未间断，持续占据市场高地。而国产PD-（L）1抗体在2022年只占据全球市场3%-4%的份额。

一方面是不断抬高的审批门槛，一方面是不断加剧的市场内卷，国产PD-1的下一步，该如何走？

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洗牌不断，
国产PD-1保位战打响

进口PD-1药物Opdivo（O药）和Keytruda（K药）在2021年仍然占据全球检查点抑制剂市场份额的80%，2022年上半年这两家进口品牌的市场销售情况依然不俗。Keytruda（帕博利珠单抗）销售额高达100.61亿美元，同比增长30%。Opdivo（纳武利尤单抗）实现销售额达到39.86亿美元，增长态势持续。不过随着国产药的陆续获批，进口药在中国的市场份额开始逐年下降。

8款国产PD-1单抗详情
数据来源：年报，insight，贝壳社制图

数据来源：年报、insight
贝壳社制图

本土PD-1企业的君实生物、信达生物、恒瑞医药和百济神州因获批时间较早，有“PD-1四小龙”之称。

百济神州在今年2月末发布2022年全年业绩。据数据，其替雷利珠单抗（商品名：百泽安）在期内于中国市场实现销售额4.229亿美元，约合28.98亿元人民币，较同期增长66%。2020年替雷利珠单抗的销售额为1.634亿美元，2021年为2.551亿美元，增速约56%。可以看出，近三年百泽安都实现了良性增长。此外，截至2月底，替雷利珠单抗在国内累计获批10项适应症，超过了恒瑞医药的卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）。

恒瑞医药的卡瑞利珠单抗目前获批适应症总数达到8个。但恒瑞医药素来都未公布PD-1的销售额，根据insight发布的统计数据可知，卡瑞利珠单抗2020年和2021年销售额均超40亿元。今年4月21日，恒瑞医药发布2022年财报，同样未披露PD-1销售额。不过据业内人士分析，卡瑞利珠单抗的销售额低于百济神州的替雷利珠单抗，恒瑞医药已将国内PD-1销售金额第一的宝座让给了百济神州。但据IQVIA数据，2022年下半年百济神州、信达生物和恒瑞医药三家共占超65%的患者份额，恒瑞医药排第三，业内人士猜测其卡瑞利珠单抗贡献的销售额不低。

君实生物的特瑞普利单抗截至今年2月末在国内获批的适应症是6个，是首个上市的国产PD-1单抗。2022年，特瑞普利单抗在国内市场的销售收入为7.36亿元，同比增长78.77%。是四小龙中增长幅度最高的。

信达生物的信迪利单抗注射液是最先进入医保目录的国产PD-1，也是四小龙中唯一一个实现负增长的PD-1。据其合作伙伴礼来的年报，信迪利单抗（达伯舒）2022年销售额为2.93亿美元，约合20亿元人民币，同比下降30%。信迪利单抗2020年的销售额为22.9亿元，2021年约31亿元。2022年较2021年缩水近10亿元。

PD-1第一梯队的四小龙之争，按照销售额排名，2021年是恒瑞医药、信达生物、百济神州和君实生物。2022年，百济神州超过了恒瑞医药，信达生物、君实生物跟随其后。此消彼长，竞争可谓激烈。而在第二梯队的自费产品中，亦有表现亮眼、颇具潜力的，加深了国产PD-1内卷程度。

康方生物是当前公开PD-1销售数额中增速最高的企业，其PD-1单抗派安普利单抗注射液（安尼可）是与正大天晴共同开发的，2021年8月获批，2022年销售额达到5.58亿元，同比增长164%。此外，康方生物2022年6月获批的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗注射液（开坦尼）上市首6个月就实现5.46亿元销售额。

复宏汉霖的斯鲁利单抗（汉斯状）2022年3月获批，今年4月16日，复宏汉霖发布2023年第一季度更新公告。报告期内，汉斯状实现销售收入约为人民币2.498亿元；其中2023年3月单月的销售额自其商业化以来首次超过人民币1亿元。乐普生物的普特利单抗注射液（普佑恒）去年7月获批，11月启动商业化，2022年年报显示销售额1560万元。

国产PD-1渐趋白热化的竞争，使得本土企业面对产品保位战时不得不思考更多的解局之道。

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解局之道一：开拓适应症

面对内卷日益白热化的国产PD-1，开拓适应症是出口之一。

国际市场，K药是全球目前最畅销的一款PD-1单抗，获批的适应症超过30项，覆盖癌种20多个，包括黑色素细胞瘤、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、肾癌、乳腺癌、肝癌等。据默沙东官网，该公司主导开展的Keytruda研究就多达1800多项，涉及“各种癌症和治疗环境”。

2022年K药强劲增长22%，销售额突破200亿美元，达到209.37亿美元。Evaluate Pharma预测，K药的全球销售额将在2026年达到243.2亿美元，销售峰值或将达到300亿美元左右。这印证了PD-1市场“得适应症者得天下”的论断。O药曾依靠先发优势超过K药，但随着K药适应症的不断获批、上量，O药于2018年开始被K药反超，2022年O药销售收入为82.5亿美元，销售额不足K药的一半。

K药和O药上市后历年销售额，
数据来源：生物制药进展杂评

如前文所述，目前国产PD-1获批适应症最多的企业是百济神州，10项，其中有9项进入医保；恒瑞医药8项进医保；信达生物6项进医保；君实生物3项进医保。截至今年4月，“PD-1四小龙”中有多项适应症进医保，四小龙以外的其他国内外PD-1获批适应症均未入医保。

数据来源：全球肿瘤医生网
贝壳社制图

另外，从获批的适应症来看，国内已上市的PD-（L）1产品适应症多集中于肺癌、肝癌、霍奇金病、食管癌、胃癌和泛癌种。膀胱癌、胆管癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌等几个癌种目前少有药物获批。此外，乳腺癌、直肠癌、宫颈癌等癌种的药物申报正在进行中。

数据来源：西南证券、药智新闻、医药魔方、头豹研究院

而伴随着PD-1相继大幅降价进入医保使得价格整体下降，以及适应症和药物的同质化，国产PD-1市场赛道愈发拥挤。出海，成了国产PD-1企业的又一条出路。

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解局之道二：出海

O药于2014年率先在日本上市，成为全球首个上市的PD-1，目前已在66个国家和地区获批；同年K药在美国上市，成为首个在美国上市的PD-1，目前已在80多个国家和地区获批。两者最初都是用于治疗晚期恶性黑色素瘤。O药和K药于2018年先后进入中国。目前O药在国内获批适应症有7项，K药在国内获批适应症有9项。O药K药的出海，均是专注于未被满足的癌症治疗需求展开的。这给国产PD-1出海以启示。

数据来源：全球肿瘤医生网
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恒瑞医药除了在国内多地布局研发中心外，在美国、欧洲、澳大利亚、日本也布局了研发中心。其卡瑞利珠单抗已授权韩国Crystal Genomics公司在韩国进行开发。在2022年报中，恒瑞医药介绍其首个国际多中心Ⅲ期临床研究——卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌国际多中心Ⅲ期研究已达到主要研究终点，已与FDA召开了卡瑞利珠单抗的Pre-BLA沟通会，并与战略合作伙伴Elevar公司共同进行阿帕替尼FDA的NDA递交准备工作。

百济神州的替雷利珠单抗（百泽安）已经在全球8个国家或地区递交新药上市申请，申报适应症包括食管鳞癌（ESCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）等多个重要领域。值得一提的是FDA正在审评替雷利珠单抗用于二线治疗ESCC的新药上市申请。此外，百济神州还将携手诺华尽早推动相关现场核查工作，FDA或将于今年内做出审评决议。这意味着替雷利珠单抗将成为走向国际市场的首款国产PD-1。

君实生物在今年3月宣布与康联达生技（Rxilient Biotech）联合设立合资公司在泰国、文莱、柬埔寨、印度尼西亚等东南亚地区9个国家针对其特瑞普利单抗进行联合开发及商业化。此前，君实生物已在北美、中东、北非实现出海。目前其出海国家超过30个。

信达生物的出海之路颇为不顺。2022年，信达生物瞄准了全球无论中美的大瘤种-非小细胞肺癌，打响国产PD-1出海第一枪，可惜遭到FDA拒绝。理由是国际多中心临床试验（MRCT）、对照组、终点选择等方面存在问题。当年，百济神州和君实生物也遭到了拒绝。

出海势在必行，本土企业不仅要时刻注意临床格局变化，还要与FDA保持沟通进行临床设计。此外还要考虑创新性、可及性、安全性、工艺改进、适应症选择等方面的问题。

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解局之道三：精准性及联合治疗

面对激烈的市场竞争，除了开拓适应症寻求差异化发展、出海打拼外，精准性也是一个突破口。因为生物标志物带来的精准性将在宣导有针对性和差异化的PD-1/PD-L1药物价值主张时发挥关键作用，且将生物标志物纳入新型PD-1/PD-L1疗法的共同开发中亦至关重要。

最后，开展联合治疗也是路径之一。如K药与Moderna合作的个性化肿瘤疫苗联用治疗早期黑色素瘤，与ADC联用、与TIGIT抗体联用，及与其他肿瘤药物联用在多个肿瘤领域开展临床研究。恒瑞医药正在拓展其重磅产品PD-1单抗卡瑞利珠单抗的联合疗法应用，联合阿帕替尼（“双艾”组合）于2023年1月底获批用于晚期肝细胞癌的一线治疗，实现了免疫检查点抑制剂联合小分子TKI类药物在肝癌领域一线治疗的首次突破。而其PD-L1单抗阿得贝利单抗在今年3月被批准联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者，成为中国首个自研获批ES-SCLC适应症的PD-L1抑制剂。此外还推进了PD-L1/TGFβ双抗（SHR-1701），现已启动了联合治疗非鳞NSCLC、胃癌或胃食管结合部癌、宫颈癌以及结直肠癌等III期研究。

总而言之，迎难而上、拥抱变化，不断创新、拓展适应症，比如一个癌种向多癌种推进、后线向前线推进等，提升差异化、精准性及可选择性，此外，借助联合治疗及出海，不断满足未被满足的临床需求，方为PD-1的解局之道。

参考资料：
1.《首个PD-1上市申请被拒 未来或有更多创新药上市被否》，上海证券报，2023-06-12.
2.《业绩承压下仍加码研发 恒瑞医药2022年研发投入创新高》，证券日报网 ，2023-04-23 .
3.《21深度丨国产“网红”创新药PD-1的中场战事》，21世纪经济报道 ，2023-06-13.
4.《PD-(L)1市场的冰与火之歌》，医药魔方 ，2023-05-25.