初代药企生在了一个最为纠结的时代，向前踏，是看不见曙光的研发“苦寒之地”，向后又被架空在仿制的仓廪之上。相同的是时代，不同的是选择。单纯坚守技术创新或无法成功，重市场轻技术也恐走不长远，四个初代Biotech莫不偏守一方，起点接近，但各自奔向的终点，越来越不一样。

6月26日，百奥泰公布其股票发行预案，计划募集16.4亿元资金，用于ADC等新药研发、补充流动资金等。尽管在2021年，百奥泰宣布重磅HER2 ADC产品III期研发失败，停掉了两款ADC药物，但仍选择募资推进。

百奥泰现布局约有5款ADC，FRαADC药物BAT8006正处于II期，在国内算同赛道中进度较快的，另外Nectin-4 ADC产品BAT8007，Trop-2 ADC药物BAT8008正处于临床I期。2019年，其阿达木单抗注射液获批上市，作为国产首个一时引发关注。不过，现如今百奥泰的研发重点以及行业对他的关注重心，似乎转移至了ADC候选产品上。作为一家成立了20年的“初代”创新药企，百奥泰一面还难见盈利曙光，但其正聚焦的创新方向却是时下最火热和前沿的，这与最初百奥泰选择的方向貌似不太一样。

不同于20年前，百奥泰现所处的环境已聚集了共4代的创新药企。从初代到最新一代（以炎明生物、华辉安健为代表），中间隔着两个“十年周期”。2010年是个关键节点，往后看，随着资本密集入场、政策陆续出台，十年内实现了二代、三代创新药企的大步跃迁。但在2010年前，产业中一切都还较为“混乱”，尤其是“准20岁”创新药企所处的年代，无异于绿林草莽。

那是段令众者纠结的岁月，是走仿制药的“大众化”路线，还是乘孤舟摸索一个“准”创新药出来？2000年来的归国小高峰虽开启了一些科学家回国做新药的序章，但贫瘠的研发土地上，创新药概念尚不明晰，诸多“硬件”缺失，甚至连必要的制药设备或都鲜有。怎么做创新？走Me-too还是选小众？梦在一处，但各有险途。

20年时间，贝达、微芯、艾力斯、百奥泰等少数初代创新药企，历经大浪淘沙，见证了生物医药政策、法律法规、资本市场等多方的发展或巨变。但同时，产业也在凝视这代药企的游移与改变。同时代不同的选择，似乎并未让这些先行者真正“先行”，当创新药研发大风从青萍之末拂至上空盘旋，同行者中多出百济、信达、君实等一堆新贵，初代创新药企有的却陷入了长久的“停滞期”，有的从走在最前面到被赶超。选择、坚持、变化、适应、调整、转向……20年发展，以4家为代表的初代创新药企有很多成，也有很多未成，如今，他们又将什么视为新阶段的终点？

开端：选择哪条路径拓荒？

“能做中国版的基因泰克就好了。”2001年中国加入WTO后迎来的那波归国潮，开始勾勒初代药企画像，而这句话，是诸多海归科学家的心声。

基因泰克在美国引领了Biotech时代，在天使、VC、PE 等资本与生物技术的碰撞之下，在1990-2000年阶段出生的Biotech不计其数。经历或感受了这一轮碰撞的中国科学家深受吸引，彼时国内也逐渐有了生物药的技术积累，但落后了欧美近乎一代。故回国创业的嫩芽破土而出。

2000-2005年，国内逐渐有了微芯生物鲁先平，贝达药业丁列明、王印祥、张晓东，艾力斯郭建辉（与商业家杜锦豪一同建立），以及百奥泰李胜峰。此外，百济神州王晓东、再鼎医药杜莹等如今在创新药领域的多位风云人物，也是在那波浪潮中回归的人。

不过，贝达初成立时甚至在北京找不到一座加压反应釜，艾力斯所在的上海周浦医学园区不久前还是一片农田，此种环境之下做创新，无异于拓荒。更关键的，在国内还没有创新样本的年代，到底该怎么拓荒？

微芯、贝达、百奥泰和艾力斯分别作出了四种选择，这也是彼时诸多尝试做创新的药企奔赴的四条主线。

微芯选择了一条“小众原创”的道路。2000年，为了给技术企业打造融资渠道，深圳打算参照纳斯达克建立创业板。资本这一好消息促成了微芯第一阶段的发展。2001年，祥峰投资、泰达科投、北京科技风投联合参与其共计600万美元的A轮融资。2002年，微芯发现了两款药物，一个针对2型糖尿病领域，后成为了全球首个获批于该适应证的PPAR全激动剂（西格列他纳），一个针对罕见病——西达本胺后来成为全球首个口服亚型选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂。

贝达以做Me-too类靶向药物为开始，力攻肺癌这一大适应证。2001年，“格列卫”的诞生开启了靶向抗癌药历史，时为耶鲁大学博士后的王印祥做了相关的课题。此前张晓东在美国成立了创新药企倍而达，在2002年时发现了埃克替尼的原始分子，2003年，倍而达作为技术入股贝达。除了“人和”，做埃克替尼也正逢天时地利。肺癌首个靶向药物——EGFR-TKI产品吉非替尼也在2003年获FDA批准，EGFR突变这一成药方向为肺癌患者开了一扇窗，尤其对亚洲人群受益更为明显。故通过改造吉非替尼分子结构，贝达走上了埃克替尼的研发路。

而百奥泰和艾力斯，另择了两条不一样的路。

百奥泰由HuMab Solutions投资兴办，后者唯一股东为李胜峰。成立之初，上市不久的修美乐有着惊人的增长速度，而大分子生物药在国内还较为稀少，百奥泰首要将生物类似药作为其突破方向。不过，直到10年之后，百奥泰才向国家CFDA递交了阿达木单抗注射液(BAT1406)的临床试验申请。据其官网信息，2015年，其HER2 ADC药物BAT8001递交临床申请，次年拿到批件，2020年上市之时创新药项目已经多于生物类似药项目。期间，由于前期投入较大，李胜峰在2009年末决定引入可持续提供资金支持的易贤忠等人，“0元转让百奥泰60%股权”的故事颇为知名。

选择“两条腿走路”的是艾力斯。既与一家法国药企合作开发一款仿制药，同步也在郭建辉发现阿利沙坦酯的分子结构并申请专利的基础上，自研高血压领域的1.1类新药。2012年，阿利沙坦酯上市，但郭建辉却因病去世，艾力斯处在十字路口。考虑到该产品的竞争形势和销售团队规模，杜锦豪将该产品进行了技术转让，正式“换道”，专注肿瘤创新药，将策略调整为深耕肺癌领域，并以“核心产品、内部研发和合作引进”为三驾马车。其三代肺癌新药伏美替尼，2016年获批临床。2021年，伏美替尼二线获批，2022年一线获批。

四家药企为代表的四条路径，勾画了初代创新药企的轮廓。在他们出生的前后，实际还有很多企业尝试创新，但有的已消失于时代洪流，有的岌岌无名，能留下来且知名的并不多。但是无初代，也就没有后面的故事。设计合成、药理、临床……生物医药领域创业的艰难，远非一些行业能及。推动着他们步入下一代的，有政策、资本的发展与成熟，有国内外技术的快速迭代与进步。但也正是20年来生物医药行业发生了巨大变迁，让今时的初代不得不重新审视未来。

前路是荆棘，终点在哪里？

第一个十年，初代创新药企遇到了诸多难题，较为典型的，如2008年金融危机时贝达遭遇了埃克替尼III期头对头的资金缺口，微芯曾在资本缺乏退出机制下无法顺利融第二轮资，无奈砍工资，找资助，甚至将西达本胺在美国、日本、欧盟等国家或地区的专利权和商业化权利许可给他人。

不过，这十年里，外部环境迅速变化，国内创投逐步繁荣，2010年，大批投资人进入，又一波归国潮涌现，以百济、信达为代表的二代创新药企开始有了形状。2015年，毕井泉开启大刀阔斧的改革，2018年证券市场进行创新试点改革，在政策、资本齐齐助推下，创新药进入前所未有的繁荣。但这也意味着，初代的同台竞技者越来越多，同时生物制药技术更是大步跳跃，很多药也迅速迭代。

在此变化中，初代药企必须快速进行调整，但沿袭原有的路径，调整，岂非那么容易。

以创新成果较早兑现的贝达为例。2016年，埃克替尼成为国内市占率最高的肺癌靶向药物，也推动贝达成为了一家上市公司。但在历经了几年辉煌之后，埃克替尼进入首批国家药价谈判目录，吉非替尼和厄洛替尼专利保护到期，多款仿制药纷纷上市。此外，二代、三代EGFR抑制剂逐渐诞生，吞食同一市场份额。根据浙商证券统计的数据，约从2017年开始，二代、三代开始慢慢占据主导位置，同年奥希替尼正式登陆中国，一代EGFR份额逐渐下滑至30%还不到的水平。而贝达选择“引入”方式布局第三代EGFR的时间，要晚于奥希替尼。不久前，贝达第三代EGFR-TKI产品贝福替尼终获批上市，但晚上市能否抵御已有产品的竞争？此问题并不好回答。

此外，贝达首款与第二款产品恩沙替尼上市之间，隔了漫长的9年，期间似乎还先后终止或暂停过多款产品的研发，原因包括疗效不达预期及不具竞争优势等。至今，贝达共5款药物获批，包含了生物类似药，但今年其两款新药的获批并未引起市场兴奋。另外近4年，贝达营收增速放缓，近两年归母净利润皆在下降。此外，面对外界对其研发费用连年增长，上市新药数量和潜力候选药物上均未显现较显著的差异化优势等质疑，贝达还亟需较长一段时间去解释和寻找更好的发展路径。

研发和上市进度较为缓慢，面临激烈竞争，也是微芯和艾力斯现在面临的问题。

西达本胺从获批临床到上市花了8年时间，但其抗2型糖尿病药物西格列他钠比西达本胺还要早一点，其上市时间却是在2021年。2022年，微芯生物营收为5.3亿元，西格列他钠营收仅为1582万元，主要仍依赖西达本胺。不得不提，尽管西格列他钠是难得的1类降糖新药，但在2型糖尿病领域，国内已上市的糖尿病治疗药物有多个类别，又包含众多已上市的降糖类产品，其中DPP-4、SGLT-2和GLP-1占比几乎占据了糖尿病药物市场的前几大市场份额。

艾力斯从2012年战略转型之后，其核心产品目前只有伏美替尼，其余在研项目多“断层式”地处在了临床前研究阶段。此外，值得注意的是，三代EGFR-TKI竞争已到了白热化阶段，日趋激烈，多款多代EGFR产品被纳入医保目录。不过，较好的一面是，伏美替尼实现了快速放量，2022年，艾力斯终于扭亏为盈，实现摘“U”。

而百奥泰2022年营收同比下滑45.6%，净利润亏损4.8亿元，同比下滑686.31%，且近年来多处于亏损状态。2018年，百奥泰以5.42亿元的研发投入居于国内药企较为靠前的位置，但之后几年排名逐渐下滑。不过，紧抓ADC崛起的势头，有ADC研发技术平台的百奥泰在历经研发波折后，仍旧选择募集资金来做ADC等产品。但在推动ADC研发过程中，百奥泰经历了“血”的教训。2021年，百奥泰宣布其重磅Her2 ADC药物BAT8001 III期临床试验失败，累计投入的2.26亿元就此打了水漂。不久后又宣布终止其Trop2 ADC药物BAT8003的临床开发。

另外，还有其PD-1研发一直处于追赶者姿态，其“BAT1306”的PD-1项目，也已经终止，再为其添加一抹遗憾色彩。

出生在同一时期的初代Biotech，在成长的十字路口中每一次的向左走或向右走，20年过去，在一次次不同的选择中，已经奔向了不同的远方。