乳腺癌现已取代肺癌成为全球发病率最高的恶性肿瘤，临床上约有70%的晚期乳腺癌病例为激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）型，目前这部分患者一线治疗的主要方案包括内分泌疗法（如芳香化酶抑制剂[AI]）联合CDK4/6抑制剂。然而，绝大部分接受内分泌疗法联合CDK4/6抑制剂治疗的患者最终会发生疾病进展。因此，HR+/HER2-型乳腺癌患者迫切需要能够潜在克服耐药，并改善生存结局的创新治疗策略。

近日，3期CAPItello-291研究的初步分析结果在医学领域顶级期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）重磅发表。该研究的分析结果表明，与氟维司群单药治疗（AI耐药后的可选方案之一）相比，口服、小分子AKT抑制剂capivasertib联合氟维司群可使内分泌治疗耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）显著延长。值得关注的是，无论患者是否伴有AKT信号通路变异，联合治疗组相较于对照组患者疾病进展或死亡风险均可降低40%~50%！

截图来源：NEJM

蛋白激酶B（AKT）是PI3K-AKT-mTOR信号通路中的一个中间信号分子，其异常活化在HR+/HER2-乳腺癌的耐药发展过程中起到重要作用，目前以AKT为靶点的药物已成为乳腺癌治疗的研究热点。

Capivasertib是一种口服、小分子AKT抑制剂。乳腺癌细胞系研究结果显示，capivasertib具有可观的抗肿瘤细胞增殖活性。此外，在动物模型中，capivasertib能抑制AKT靶点，从而引起关键下游靶点去磷酸化。不仅如此，capivasertib联合内分泌治疗还能发挥出协同抗肿瘤治疗作用。

CAPItello-291研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、3期试验，旨在针对AI（联合或不联合CDK4/6抑制剂）治疗期间/治疗后疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，评估capivasertib联合氟维司群的疗效和安全性。当前论文公布了CAPItello-291研究的初步分析结果。

CAPItello-291研究中患者的纳入标准包括：HR+/HER2-晚期乳腺癌女性（包括：绝经前、围绝经期和绝经后）或男性患者；AI（联合或不联合CDK4/6抑制剂）治疗期间/治疗后疾病复发或进展。

入组患者以1:1的比例被随机分配接受capivasertib联合氟维司群（联合治疗组），或安慰剂联合氟维司群（对照组）治疗。研究双重主要终点为：总人群的PFS；AKT信号通路变异患者的PFS。次要终点包括总生存（OS）、客观缓解率（ORR）以及安全性。

分析结果显示，总体而言共有708例患者（中位年龄58岁；绝经后患者占77.3%）接受随机分组（355例被分配至联合治疗组，353例被分配至对照组）。其中有289例患者（40.8%）伴有AKT信号通路变异；489例患者（69.1%）既往晚期阶段接受过CDK4/6抑制剂治疗。

在总体人群中，capivasertib联合氟维司群组患者的中位PFS为7.2个月，相比之下，对照组患者为3.6个月（HR=0.60；95%CI：0.51~0.71；P<0.001）。也就是说，在总体人群中，接受capivasertib联合氟维司群治疗的患者相较于接受安慰剂联合氟维司群治疗的患者疾病进展或死亡的风险降低了40%。

▲总体人群PFS数据（图片来源：参考资料[1]）

在伴有AKT信号通路变异的人群中，capivasertib联合氟维司群组患者的中位PFS为7.3个月，相比之下，对照组患者为3.1个月（HR=0.50；95%CI：0.38~0.65；P<0.001）。换言之，在伴有AKT信号通路变异的人群中，接受capivasertib联合氟维司群治疗的患者相较于接受安慰剂联合氟维司群治疗的患者疾病进展或死亡的风险降低了50%。

此外，截至数据分析时，共有195例患者死亡（联合治疗组87例；安慰剂组108例）。在总体人群中，联合治疗组和对照组组患者18个月生存率估计值分别为73.9%和65.0%，而在伴有AKT信号通路变异的人群中，联合治疗组和对照组患者18个月生存率估计值分别为73.2%和62.9%。

安全性方面，接受capivasertib联合氟维司群治疗的患者最常见的≥3级不良事件为皮疹（联合治疗组为12.1%；安慰剂组为0.3%）和腹泻（联合治疗组为9.3%；对照组为0.3%）。此外，联合治疗组和对照组导致停药的不良事件的发生率分别为13.0%和2.3%。

论文强调，探索性分析的数据表明，无论是伴有AKT信号通路变异的患者，还是未伴有该信号通路变异的患者，AKT抑制剂capivasertib都能发挥可观的抗肿瘤疗效，这与临床前研究中的发现相一致。总体而言，CAPItello-291研究的分析结果表明，在氟维司群的基础上联合AKT抑制剂capivasertib能显著改善AI治疗（联合或不联合CDK4/6抑制剂）后疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS。安全性数据表明，联合治疗最常见的不良事件为腹泻和皮疹。此外，接受联合治疗的患者因不良事件而导致停药的发生率总体而言并不高。