执行一个项目，需要坚定不移地朝着目标的方向前进，不积跬步无以至千里。然而如果目标本身也在游移，应该如何衡量成功与否？比如临床试验的主要终点，如果在临床研究的过程中就开始发生了变化，那么应当如何公正评价一款药物是否有效或者安全？

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主要临床终点变更

临床终点的设置，是在临床研究开始之前就敲定好的，最终的临床结果，需要对比最初设定的临床终点是否实现，作为药物有效或者安全的标准。然而临床终点在研究过程中的变更，并不是罕见的事件。出于对临床试验缺乏透明度的担忧，一项新研究发现，五分之一的主要临床终点在后期研究开始后发生了变化，并且这其中70% 的研究试验，没有将临床主要终点的变更发表在医学期刊之上，而是通过“这里的变更静悄悄”的方式暗度陈仓。

研究者使用了三种方式来检测临床终点的变更：1）在美国政府数据库 ClinicalTrials.gov 中寻找更新；2）查询提到主要终点变更的出版物；3）审查已发表的协议，这些协议通常作为医学期刊文章的补充资料提供。

通过使用这三种查询临床终点的变更方式，研究者发现，在755 项针对癌症药物的随机对照试验中有 145 项（ 19%）的主要终点发生了变化。在 这145 项有变更的试验中，102 项（70%）未公开变更内容。

这个研究的结果发表在 JAMA Network Open 上。研究结果引发了对临床试验质量以及临床透明度的质疑。不可否认的是，临床主要终点的变更有时是合理且必要的。例如如果其它临床试验结果已经昭示改变的需要，或者更好更合理的生物标志物的出现，或者修正最初设计试验时所做出的有缺陷的假设等。然而部分合理的终点变更并不能成为临床研究透明度缺失的遮羞布。

一般来说，更改主要终点的决定，应该不和临床数据产生关联。也就是说，绝对不应该因为试验数据不理想而产生更改主要终点的念头。然而，这种投机式的更改主要临床终点的动机并不在少数，尤其是在临床研究开始之后发生的那些主要终点变化，很难让人不怀疑其真正动机。这就像使用一个移动球门来解决临门一脚的问题一样。这从一个本应“指哪儿打哪儿”的技能，却变成了“打哪儿指哪儿”的投机。

虽然临床主要终点的更改并不一定意味不当行为的存在，但变更的动机难免会让人浮想联翩。它使人开始质疑，该项临床试验在招募患者时是否忠实地遵守了其最初的使命声明。临床试验透明度如今越来越成为人们关注的话题，围绕它的大部分争论，都是临床试验发起人注册研究或报告结果时对于“度”的把握。越来越多的研究发现，相当多的试验赞助商并没有按照要求注册研究或者报告结果。这个缺乏透明度的问题如今越来越困扰着各国的制药公司、大学和政府机构。批评人士表示，在无法接触到临床研究结果的情况下，独立研究人员可能无法进行验证那些治疗的优化、医疗保健的改善和成本降低的发现。毫无疑问，透明度有助于帮助决策者避免重复研究，这可能导致试验参与者承担不必要的风险。

修改主要临床终点，是临床研究不透明的一种体现。人们担心这种变化可能会影响研究者的结论，例如当他们感觉到测试的药物效力不足的时候，可能会选择改变主要终点的方式“曲线救国”。研究者发现，在 ClinicalTrials.gov 上检测到的 120 项有变化的试验中，53% 的变化发生在研究报告的完成日期之后。也就是说，有很多表面上的终点达到，其实是通过“强行变更目标”的手段偷梁换柱地实现的。

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临床透明性问题

自 1997 年以来，在美国进行的临床试验的发起人，必须向 FDA 注册临床试验（有一些可以豁免）。申办者可以提前确认他们的试验是否是需要注册的“适用临床试验”。这一要求，包括最终于 2000 年创建的 ClinicalTrials.gov，是朝着提高临床试验透明度迈出的有意义的第一步。通过 ClinicalTrials.gov，有关注册试验的关键事实，包括研究设计、管理信息和结果摘要（针对已完成的试验），现在可以随时提供给研究人员、医疗专业人员、潜在的试验参与者和广大公众。

一般而言，发起人通常接受并遵守试验注册要求。然而，在公布试验结果时，许多发起人迟迟没有采取同样的遵守程度。这可能有几个原因，最大的原因之一可能是简单的经济学（例如，保护关键数据免受竞争、有限分配的资源，以及需要保护获得额外资金的能力）。在这种情况下，某些发起人对于公开披露临床研究结果可能会犹豫不决，并且倾向于仅仅公开那些更加“正面”的结果。仅从经济角度来看，这些做法似乎情有可原。然而，对于透明度仍然存在伦理争论。全面公正的临床结果，应该包括全部，而不仅仅是正面的数据。发起人应该共享所有临床试验结果，以加强制药行业的进步，并优化临床试验和其他关键资源的利用。

在另外一项2021年的临床试验透明度研究中，研究者发现，两年内只有 26% 的制药商公开了获批药物的所有研究的结果。FDA批准的新药中，公开临床结果的药物比例为67%。然而2016和2017年获批的药物中，只有58%的试验符合药物注册和公开结果的法律要求。总的来说，大公司比小公司更透明。在所有试验结果的公开可用性方面，生物制剂相对于NCE更加透明。前者有85%公开了所有试验结果，而后者只有47%。值得注意的是，几乎所有的生物制剂（22中的19种）都是由大公司开发的（公司的大小由其市值决定）。

在制药商未公开分享安全性或有效性数据的几起丑闻之后，临床透明度的问题变得愈发尖锐。与此同时，越来越多的抽查发现，制药公司和大学未能正确注册或报告试验数据的问题俯仰皆是。不同国家的监管机构也不得不密切地追踪这些问题。2021年5月，FDA 威胁要对 Acceleron Pharma处以罚款，因为它未能向 ClinicalTrials.gov 提交有关研究的必要信息，这是 FDA 首次动用这种措施。

FDA要求Acceleron自通知发出之日起 30 天内纠正缺陷，否则将面临每天最高 1万美元的民事罚款。1在一份联合声明中，世界卫生组织 (WHO) 和国际药品监管机构联盟 (ICMRA) 指出需要“广泛获取所有新药和疫苗的临床数据”。他们说，与治疗或疫苗相关的数据“必须在监管审查最终确定时公布”，无论决定是积极的还是消极的。“对市场上可用的药物或已被拒绝进入市场的药物的疗效和安全性数据保密是没有道理的。” 确保数据完整性是“科学上的必要性和道德上的必要性”，当数据不正确或不完整时，如果监管机构根据这些有缺陷的数据的错误基础做出决定，可能会导致公共伤害。

此外，当未发表负面试验时，科学文献是不完整的。当研究人员和政策分析师对现有证据进行系统审查，以权衡治疗的益处和风险时，掩盖负面试验结果的做法，可能会导致进一步的下游问题。如果在文献中找不到负面数据，则监管机构的审查可能会导致对利益-风险做出错误性的正面评估。除此之外，公布负面试验可以避免不必要地重复失败策略，从而产生“以史为鉴”，避免重蹈覆辙的积极作用。

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临床透明的意义

正因为临床试验通常涉及敏感信息的收集，所以临床试验数据的共享更应该通过靠谱的手段来实现，以确保这些敏感信息能够有效地符合公众的利益。所以临床透明，不仅仅是实践者的愿望，也是法律的要求。2000 年创建的 ClinicalTrials.gov，就是提高临床试验透明度的重要第一步。得益于临床透明的主要利益相关者包括：

● 患者（无论他们是否继续参加临床试验）
● 临床医生
● 研究人员
● 临床试验参与者

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患者

患有严重疾病最希望的就是药物候选物能够成功撞线，为他们的健康生命带来希望。因此这些患者自然会非常关注以往临床试验的结果，通过这些行为去寻求可能挽救生命的疗法。访问这些重要信息，可以让这些患者更多地了解当前的治疗方案（即使它们仍在研究中），并可以让他们更有效地与医生沟通。“久病成医”，就是在这样的往复循环中实现的，患者通过研究临床结果，可能成为自身健康的促进者。

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临床医生

临床医生当然会非常关注临床结果，这帮助他们了解正在进行的临床研究的状态，也有助于他们为患者提供来自于最前沿领域的建议。对于试验进展的了解和把握，可以帮助医生更有的放矢地推进他们的患者参加临床试验，并且可以评估相关的风险与受益。此外，当临床医生获得更多信息时，他们可以更有成效地参与同研究团体的对话。这些临床医生与研究人员的互动，可以为改善整体医疗保健做出有意义的贡献。因为透明度问题将临床医师排除在外，对于医药发展的长远来说是非常不利的。

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研究人员

研究人员作为临床的参与者，也是临床透明的受益者。如果研究人员能够得到过去试验设计和结果的资料，他们可以通过研读这些信息而更有效地设计和开展他们自己的研究。通过吸取前人的经验和教训，他们可以更加客观正确地展开研究，节约金钱和时间成本，并且避免重复前人已经证明无效的研究。

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临床试验参与者

临床试验参与者可以更好地了解他们参与的试验以及进行试验的背景。试验完成后，参与者可以查看研究结果，并将其与其他研究的结果进行比较，这可能有助于为他们未来的医疗保健决策提供客观信息。每个人如果只希望别人提供临床研究的结果，而将自己的结果秘而不宣，那么最终只能接受“三个和尚没水吃”的结局。

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临床试验透明度的监管政策

世界卫生组织和世界医学会都对临床试验结果的公开披露提出了严格的要求。世卫组织建议，所有涉及人类的干预试验（包括 I 期至 IV 期试验）的摘要方法和结果，应在研究完成后 12 个月内发布在免费的公共网站上。2 “研究完成”被定义为主要结果测量的最终数据达成。世界医学会将类似的观点写入了代表医学伦理准则的《赫尔辛基宣言》修订版中。

相应的，2007年通过的《食品和药物管理局修正案》 (FDAAA) 也呼吁在试验结束后 12 个月内，在 ClinicalTrials.gov 网站上公布结果、方案和统计分析计划（包含例外豁免情况）。几乎所有 I 期试验都被排除在外，而且如果数据分析在一年后因为合理的理由仍在进行，申办者可以要求延长截止日期。最终规则要求自2018年1月起，所有适用的美国临床试验的结果必须公开。欧洲药品管理局 (EMA) 于 2014 年颁布了类似规则。EMA 要求临床试验（包括 I 期试验）的方案信息和结果，在研究完成后一年内提交给可公开访问的欧盟临床试验注册中心。

FDA 表示，在一年的提交截止日期过后，直到试验结果提交给 ClinicalTrials.gov，这段超时期间内，违规者将面临每天最高 12000 美元的罚款，但对这些监管政策的遵守情况却是参差不齐。3政府和学术背景的申办者似乎最藐视这类规定。只有 33.8% 的非行业申办者（非工业界）在试验结束后 12 个月公布了临床研究的结果。工业类申办者往往表现得更符合规定。

— 总结 —

主要临床中的非正常变更，从根本上反映了临床透明度的问题。临床试验的透明度对于患者、临床医生、研究人员、临床试验参与者和广大公众都很重要。共享敏感的临床试验数据的活动，应始终遵循监管机构制定的指南。临床试验的发起人，需要了解临床试验报告规则和政策，更需要按照法案规定及时公布临床试验结果。

参考文献：
1.Mezher, M. FDA threatens drugmaker with fines for failing to report trial results. Regulatory Focus. 28. 04. 2021.

2. Goldacre, B. Pharmaceutical companies’ policies on access to trial data, results, and methods: audit study. BMJ 2017, 358, j3334.

3. DeVito, N. J. et al. Compliance with legal requirement to report clinical trial results on ClinicalTrials.gov: a cohort study. The Lancet. 2020, 395, 361-369.

4.Oakes,K. Global regulators issue call for clinical trial data transparency. Regulatory Focus. 07. 05. 2021.

5.The Importance of Clinical Trial Transparency for Drug Development. Allucent. 26. 08. 2020.

6.Silverman, Ed. Most clinical trials failed to meet U.S. transparency requirements for recently approved drugs. STAT. 22. 07. 2021.

7.Silverman, Ed. 1 in 5 primary endpoints changed in late-stage trials of cancer drugs already underway, study finds. STAT. 19. 05. 2023.