口服胰岛素，因为其非入侵特点、潜在的高患者依从性以及可想而知的广阔市场空间，一直以来就是开发商们高度关注的重点领域，然而高利润对应着高风险，Oramed的口服胰岛素研发就倒在了撞线之前。

2023年伊始，Oramed Pharmaceuticals 的口服胰岛素的3 期研究（ORMD-0801）试验未达到其主要终点，该终点比较了 ORMD-0801 与安慰剂在改善血糖控制方面的疗效，这是根据 26 周时 A1C （糖化血红蛋白）相对于基线的平均变化来评估的。除了主要终点之外，该试验也没有达到其次要终点，这个次要终点评估了 26 周时空腹血糖相对于基线的平均变化。Oramed 很可能将因此停止其针对 2型糖尿病的口服胰岛素临床活动。这个结果对于口服胰岛素的开发可谓一个重大的挫折。

01 国外失败，国内成功？

在中国，2023年4月25日，口服胰岛素ORMD-0801（合肥天麦生物）的上市申请获NMPA受理。为何同一款药物，在国外Ⅲ期临床失败，而在国内Ⅲ期成功并申请上市？

一项临床试验设计方案，对临床试验结果至关重要。我们从ORMD-0801治疗二型糖尿病国内外两个临床Ⅲ期试验设计方案来看看细节。

在纳入标准中，国内的BMI指数要求为18.5-30kg／㎡，国外的BMI指数要求为25-40kg／㎡，人群的BMI指数要求前者低于后者，而二型糖尿病与BMI指数在某种程度上是正相关的。

在试验药组的用法、用量及时程中，国内临床三期的药物规格为16mg，每日3次，每次口服1～3粒，用药时程24～48周；国外临床三期试验药分为两组，第一组为每晚服用一次，每次8mg；第二组为每晚及早餐前15分钟各服用一次，每次8毫克，用药时程26～52周。在每日服用的计量上，国内临床三期剂量远高于国外临床三期。

此外，实际入组人数，主次终点指标评价内容等方面都有不同，或许正是这些临床设计与评价标准造成两次试验结果全然不同，无论如何，若口服胰岛素ORMD-0801最终能在国内顺利上市，希望它可以为Ⅱ型糖尿病患者带来新的福利。

02 口服胰岛素开发最新进展

一个Oramed倒下了，很多研究机构选择了跟进。

● 皇家墨尔本理工大学——新型口服胰岛素胶囊

皇家墨尔本理工大学在一项临床前研究中测试了他们的新型口服胰岛素胶囊，结果已发表在国际期刊《生物材料进展》上。他们的论文评估了速效和慢效胰岛素口服胶囊的性能。

相对于皮下注射的速效胰岛素，口服胶囊过长的起效时间可能令其缺点暴露得更加明显，但在慢效胰岛素领域，胶囊胰岛素则有可能扬长避短。胶囊庇护了其中的胰岛素药物，使其安全地通过胃部而到达小肠（图1）。该研究使用的特殊胶囊有一层独特的涂层，在胃酸中较低的pH环境下可以保持相当的稳定性而不分解。在进入小肠之中，升高的pH值可以触发胶囊的溶解来释放胰岛素。而胰岛素药物也非常规胰岛素，而是包封在脂质纳米材料之中，有助于穿越肠壁进入循环系统。这种工作原理有些类似辉瑞和 Moderna COVID 疫苗，其mRNA 也包装在脂质环境中，有助于在体内输送过程中保持药物的活性和安全性。研究人员对这种递送技术的乐观性可以从胶囊包封的胰岛素剂量窥见一斑，他们使用了与注射胰岛素相近的口服剂量。动物实验表明，使用该胶囊口服递送的速效胰岛素和慢效胰岛素，其生物利用度相对于皮下注射分别达到了99%和150%，前景非常喜人。

● 不列颠哥伦比亚大学——高负载量的胰岛素纳米颗粒

加拿大不列颠哥伦比亚大学的一项研究，同样针对口服胰岛素的开发。他们的研究发现，其口服片剂中的胰岛素在大鼠中的吸收程度与注射胰岛素相似。他们发现胰岛素药片中将近100%的胰岛素进入肝脏而不是在胃中损耗。他们利用了具有高负载量的胰岛素纳米颗粒。与常规的口服片剂不同的是，不列颠哥伦比亚大学的口服制剂是放在牙龈和脸颊之间溶解的。这种方法利用了内颊和嘴唇后部（也称为颊粘膜）内层的薄膜。它将所有胰岛素输送到肝脏，实现颗粒归仓而无损失。研发人员称， 他们的口服片剂会在半小时后吸收，并能持续作用2到4个小时，与速效胰岛素注射剂比较相似。

● Endo Axiom——纳米粒子输送口服胰岛素

一家由悉尼大学和悉尼地方卫生区的三位学者创立的公司Endo Axiom，已获得澳大利亚生物技术孵化器 Proto Axiom 的 220 万美元支持，以帮助利用他们的药物输送技术实现口服胰岛素的开发。这个技术利用纳米粒子的递送来治疗自身免疫性疾病和过敏症。第一个应用选中了口服胰岛素，针对1 型糖尿病患者。他们技术的核心部分也是纳米粒子，将胰岛素附着在纳米粒子上，然后将制剂包裹在保护层中，帮助胰岛素安全地输送到血液中。该项研究有望在2024年之前进入临床阶段。

● 南方医科大学——微电机微型片剂系统用于胰岛素口服给药

根据最近发表在 ACS Nano 上的一项研究结果，中国南方医科大学的研究人员使用微电机（micromotors），通过口服药片将胰岛素输送到大鼠结肠。该项研究的目标是通过胰岛素“迷你药片”达到类似纳米颗粒的递送效果。这些胰岛素迷你药片含有化学微电机，可以有效、安全地将胰岛素输送到结肠。

研究人员将镁粉微粒覆盖上了一层胰岛素和一层脂质体，并将这些颗粒与小苏打混合，压制成约 3 毫米长的迷你药片，然后用酯化淀粉溶液覆盖。淀粉的作用是保护药片免受胃酸影响，使得药品可以顺利抵达结肠。当药片在结肠分解时，镁微粒的水解反应产生氢气气泡，作为微型马达将释放的胰岛素推向结肠内壁。由于在局部体液下不断产生氢气泡，并随后产生强大的驱动力，镁基微电机得到了广泛的应用，这次与胰岛素的结合有望“助推”口服胰岛素的开发。临床前研究发现，这些口服药片可以显著降低大鼠的血糖水平，作用时间超过5小时，效力接近了注射胰岛素。

● GPPAD-POInT——Ⅱ期临床研究

GPPAD-POInT是慕尼黑工业大学赞助的2期临床研究，为一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心IIb 期研究，旨在通过定期口服胰岛素 29 至 32 个月，来诱导对 β 细胞自身抗原的免疫耐受，确定对 4 个月至 7 个月大的 1 型糖尿病遗传风险升高的儿童每日口服胰岛素是否会降低儿童期 β 细胞自身抗体和糖尿病的累积发病率。

该假设是，在通常启动 β 细胞自身免疫的整个生命周期中，定期接触口服胰岛素会产生对胰岛素的耐受性，并训练身体的免疫系统识别治疗产品，而不会像发展为1型糖尿病的儿童那样对其产生不良反应。这种免疫耐受诱导疗法将降低 β 细胞自身免疫的可能性。

03 口服胰岛素开发，难在哪里

口服胰岛素的开发存在三个主要挑战：

(1) 生物利用度低，通常低于 2%，相对于常规的皮下注射胰岛素，口服胰岛素如果按照目前的这种生物利用度，其剂量需要达到注射制剂的50 倍，这显然没有可操作性。

(2) 口服胰岛素吸收具有高度可变性，这是因为患者个体的差异性，以及肠道运动的可变性。肠道转运时间受多种因素的影响，包括进餐和药物的分量、成分和时间，还有糖尿病患者可能经常使用的一些抗高血压药和降脂药。肠道运动的变化差异可能在晚期糖尿病患者中更加明显。

(3) 口服胰岛素在与进餐同时进行时会影响吸收。这种“食物效应”使其不适合在进餐时给药。由于起效迅速，速效口服胰岛素不易在餐前过早给药。如果口服胰岛素和进餐之间间隔 10-30 分钟，这会导致早期低血糖以及晚期餐后高血糖，8颇有些顾此失彼的窘态。

没有哪一种单一的口服胰岛素开发能够克服所有这些挑战。或许最有前途的是口服基础胰岛素制剂 ，它在 2 型糖尿病患者中显示出与皮下注射甘精胰岛素 U100 相同的血糖控制和低血糖发生率。然而口服胰岛素的生物利用度仍然很低，需要比甘精胰岛素高约 58 倍的胰岛素剂量。9

04 口服胰岛素最新专利

总结与展望

相对于皮下注射，口服胰岛素将是最有前途的糖尿病治疗技术，将对这个领域产生革命性的影响，但它也是最复杂的技术之一。口服胰岛素递送研究的目标，是克服胰岛素分解并改善胃肠道吸收。纳米药物在这方面可能会充当最为关键的角色。包括微环境响应纳米载体的开发、靶向抗体、细胞渗透肽和物理渗透的结合，主要侧重于改善胰岛素的渗透和吸收。

抛开递送技术不看，胰岛素的化学修饰似乎是未来口服胰岛素成败的关键，因为它可以通过与白蛋白的结合、在胃酸性环境中的稳定性的提高、以及它们通过肠粘膜和上皮细胞的能力而增强胰岛素的效力。化学修饰胰岛素的成本起初可能相当可观，但随着技术的进步，这一成本应该会得到显著降低。

口服胰岛素仍在开发中，在设计方面还有很长的路要走。因此，在开发用于临床的口服胰岛素制剂之前，必须对毒性、生物分布以及与生物系统的纳米生物相互作用进行更多的研究和分析。在未来几年，纳米技术的应用将大大有助于逐步缩小目前脂质纳米载体的学术研究和商业开发之间的差距。

[1] Oramed Announces Top-line Results from Phase 3 Trial of ORMD-0801 for the Treatment of Type 2 Diabetes. Oramed. 12, 01, 2023.
[2] Strachan, J. B. et al. A promising new oral delivery mode for insulin using lipid-filled enteric-coated capsules. Biomaterials Advances. 2023, 148, 213368.
[3] Guo, Y. et al. Production of high loading insulin nanoparticles suitable for oral delivery by spray drying and freeze drying techniques. Scientific Reports. 2022, 12, 9949.
[4] Spin-off developing oral insulin receives commercial backing. The University of Sydney. 18, 04, 2023.