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有望克服PD-(L)1耐药新靶点!默沙东、BMS、百济等已入局,下一个药物研发蓝海?
发布时间: 2023-04-19     来源: 免疫时间

4月15日,以明生物宣布,IO-108美国临床Ⅰ期剂量递增研究取得积极数据。这些数据将以口头报告形式,在4月18日于美国佛罗里达州奥兰多召开的2023年美国癌症研究协会(AACR)年会上公布。据悉,IO-108是一款创新髓系检查点抑制剂,靶向白细胞免疫球蛋白样受体B2(LILRB2,也称为ILT4)。

当前,治疗难以从抗PD-(L)1单抗等T细胞免疫检查点抑制剂中获益的患者,仍然是许多癌症治疗面临的持续挑战。研究已证实,LILRB2是一个非常重要的免疫治疗靶点,这或将让IO-108等成为一种新的治疗方法,有望解决实体瘤患者对T细胞检查点抑制剂无治疗应答、耐药或复发的重要未满足需求,揭开肿瘤免疫治疗时代新的一页。

阻断癌症免疫抑制相关配体
LILRB属于I型跨膜糖蛋白,是白细胞免疫球蛋白(Ig)样受体(LILRs)家族成员。作为免疫抑制性受体,LILRB在免疫细胞、破骨细胞、神经细胞和肿瘤细胞等多种细胞广泛表达,并能够识别多种配体。研究发现,LILRBs具有调节炎症反应、免疫耐受、细胞分化和神经系统的可塑性等多种生物学功能,并在炎症性疾病、自身免疫性疾病、传染性疾病、神经系统疾病和恶性肿瘤等多种疾病中发挥重要作用。

目前已知的LILRBs受体包括LILRB1-LILRB5这五种,其中LILRB1在髓系细胞、B细胞、NK细胞亚群和T细胞上面广泛表达,而LILRB2-LILRB5主要在髓系细胞上面表达。在实体瘤中,LILRB2与肿瘤微环境(TME)相关配体HLA-G、ANGPTLs、SEMA4A和CD1d存在相互作用,诱导髓系细胞产生耐受性表型,从而抑制T细胞活化并促进肿瘤免疫逃逸。

以明生物开发的IO-108是一种全人源IgG4单克隆抗体,可以以高亲和力和特异性结合LILRB2,阻断LILRB2在肿瘤微环境中与癌症免疫抑制相关的配体HLA-G、ANGPTLs、SEMA4A和CD1d的相互作用。在2020年癌症免疫治疗学会年会和2022年美国癌症研究协会年会上发表的临床前数据表明,IO-108能够起到髓系细胞检查点抑制剂的作用,促进天然免疫和适应性免疫。

在2022年,以明生物与再生元(Regeneron)签订临床供药协议,在美国临床开发项目中评估IO-108与再生元抗PD-1疗法Libtayo(西米普利单抗)联合治疗;与百济神州达成临床试验合作和供药协议,在中国临床开发项目中评估IO-108或IO-202与百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗联用的治疗潜力。2022年8月,以明生物完成IO-108中国Ⅰ期临床试验首例晚期实体瘤患者给药。

此次要在AACR年会上公布数据的是IO-108在美国作为单药或与帕博利珠单抗(K药)联用治疗晚期或复发性实体瘤成人患者的首次人体Ⅰ期临床试验:剂量递增研究,主要目标为评估该药安全性和耐药性;药代动力学、免疫原性、药效学(PD)生物标志物作用和IO-108单药或与K药联合用于治疗晚期实体瘤患者的抗肿瘤活性为次要和探索性目标。

据以明生物介绍,该试验共入组25名晚期复发或难治性实体瘤患者。患者接受每3周一次(Q3W)的静脉注射,注射剂量递增的IO-108(60 mg - 1800mg)。IO-108耐受性良好,最大给药剂量为1800 mg Q3W,未达到最大耐受剂量。数据显示,在23例可评估患者中(11例单药治疗,12例联合治疗加1例交叉治疗):单药治疗组有1例患者获得完全缓解,4例患者疾病稳定;联合治疗组有3例患者获得部分缓解,4例患者疾病稳定。

这次美国临床Ⅰ期数据表明,IO-108作为单药治疗或与K药联合使用都带来积极的临床获益,有望克服T细胞检查点抑制剂的耐药性。实际上,围绕髓系细胞免疫检查点LILRB,利用生物学平台的协同效应,以明生物已打造出多条产品管线。靶向LILRB4(又称ILT3)的抑制性抗体IO-202于2020年进入临床,现已开展针对血液瘤和实体瘤的I期临床试验。此外,以明生物还会在此次AACR年会上展示创新双特异性抗体IO-312(靶向LILRB4和CD3 [LILRB4 x CD3])的临床前数据。

或成下一个药物研发蓝海
目前,全球已有多款在研LILRB2抑制剂,相关药企除了上述的以明生物外,还有默沙东、Jounce Therapeutics、NGM Biopharmaceuticals、BMS、博奥信生物等都进行了布局,涉及的药物类型主要为单抗、双抗,适应症多为晚期实体瘤。

MK-4830是默沙东开发的一种全人源化IgG4单克隆抗体,当前全球最高研发状态已进入临床Ⅱ期阶段。MK-4830同样可以特异性结合LILRB2,并阻断其与HLA-G和其它配体的相互作用。临床前数据表明,MK-4830可与健康志愿者和癌症患者外周血中的单核细胞和粒细胞结合。在人源化小鼠肿瘤模型中,用MK-4830治疗可显著抑制肿瘤生长。

2022年1月,默沙东公布了MK-4830在实体瘤中的首次人体临床试验数据,该试验评估了该药单药或者与K药联合治疗实体瘤的安全性和初步疗效。研究共纳入84例患者,其中50例患者接受单药治疗,34例患者接受联合治疗。在34名接受联合治疗的剂量递增期患者中,有11名患者达到客观缓解。

目前,默沙东正在探索MK-4830单药或者联合其它药物治疗多种实体瘤的效果。其中,针对黑色素瘤、结直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、卵巢癌等的研究均已进入到Ⅱ期阶段。2022年8月,MK-4830在国内拟开展的临床试验获得默示许可。

JTX-8064是同样是一款高选择性LILRB2靶向单抗,是Jounce Therapeutics转化医学平台发现的首个调节巨噬细胞抗肿瘤活性的候选药物。2019年7月,新基与Jounce Therapeutics签订协议,获得该药的全球独家开发权益。不过,BMS完成收购新基之后,对现有资产进行评估后认为TX-8064与其已有产品存在重叠,决定放弃JTX-8064的全球权益。2021年1月,Jounce Therapeutics启动了JTX-8064针对实体瘤的Ⅰ期临床研究INNATE。

今年3月,Jounce Therapeutics公布了JTX-8064的最新结果。根据Ⅱ期INNATE试验的预先计划审查数据,JTX-8064和pimivalimab(JTX-4014,PD-1抑制剂)的组合在三线或四线铂耐药卵巢癌患者中产生了深度和持久的反应。结果显示,在卵巢癌联合队列中接受治疗的35名患者中,有4名获得了确认的部分缓解(PR),1名获得了未确认的PR。所有5名患者都继续接受研究治疗超过6个月,随着时间的推移肿瘤持续减少。值得注意的是,5名反应者中有2名的PD-L1综合阳性评分(CPS)为0,这些患者对PD-1抑制剂产生反应的可能性很低。

值得关注的还有由Celldex Therapeutics原研的BSI-585(CDX-585),这是一种同类首创的双特异性抗体,可以同时抑制LILRB2和PD-1两个免疫检查点,协同强效激活髓细胞和T细胞,从而达到更优的抗肿瘤效果。临床前研究显示,BSI-585分子具有良好的生物物理和功能特性,此前曾预计于2022年下半年在美国递交IND申请。博奥信生物拥有该项目的大中华区权益。

整体来看,相较于PD-1/L1、CTLA-4等研发火热的免疫抑制性靶点,LILRB2的研发稍显冷清,在研药物并不多且大多数都处于早期研发阶段。不过,LILRB2是极具潜力的药物作用靶点,随着未来领先开发该靶点新药的药企逐步取得成功,势必将引起更多企业入局,期待LILRB2靶向药可以在实体瘤治疗领域崭露头角。

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