达纳-法伯癌症研究所（Dana-Farber cancer Institute）儿科肿瘤学家杰西卡·蔡（Jessica Tsai）在分析儿童脑癌样本中的转录组序列时，惊讶地发现许多样本表达Forkhead Box R2（FOXR2），这是一种位于X染色体上的基因，通常只在睾丸中表达。

FOXR2是一个高度保守的转录因子大家族的一部分，在体内平衡和细胞稳定性中发挥作用。科学家确定FOXR2是许多癌症的致癌基因。然而，FOXR2诱导肿瘤形成的机制尚不清楚。

FOXR2通过多种机制在成人和儿童癌症中异常表达[1]

杰西卡·蔡与麻省理工学院博德研究所和哈佛大学的儿科神经学家普拉蒂·班多帕德哈伊（Pratiti Bandopadhayay）以及达纳-法伯癌症研究所领导的团队一起搜索癌症数据库，分析人类细胞培养物，并对动物模型中的肿瘤基因进行测序，以研究为什么FOXR2在如此多的癌症中表达增加。

在筛选了10000例成人和儿童癌症样本后，该团队发现FOXR2在70%以上的所有癌症类型中异常表达，包括成人黑色素瘤、非小细胞肺癌、儿童神经母细胞瘤和脑瘤。

研究人员还发现，几乎80%表达FOXR2的肿瘤在DNA的一个新区域FOXR2外显子-3启动转录。他们发现FOXR2 Exon-3启动子是癌症细胞中FOXR2表达所必需的，FOXR2基因周围X染色体区域的低甲基化激活了该启动子。

该团队接下来研究了FOXR2转录因子针对癌症样本中的哪些基因，他们发现FOXR2与通常与E26转化特异性（ETS）转录因子（ETS TF）相关的DNA序列结合，后者控制具有多种细胞功能的基因的表达。

辛辛那提大学药学研究员、该研究的合作者蒂莫西·菲尼克斯（Timothy Phoenix）表示：“FOXR2和ETS TF可以与DNA相互作用，并实际开启和关闭基因，从而导致癌症。”。

开发抑制FOXR2表达的癌症治疗方法是癌症研究人员感兴趣的，因为它通常不在健康细胞中表达。虽然健康的睾丸细胞确实表达FOXR2，但有一种独特的屏障系统，称为血睾丸屏障，可以排除潜在的FOXR2靶向治疗。

尽管研究人员对FOXR2在癌症中的作用有了更好的了解，但他们仍然不清楚它是如何发挥作用的。蒂莫西·菲尼克斯和他的团队希望识别FOXR2与之相互作用的特定蛋白，这将使他们能够识别潜在的治疗靶点。

参考文献：
[1] Tsai, J.W. et al. FOXR2 is an epigenetically regulated pan-cancer oncogene that activates ETS transcriptional circuits. Cancer Res 82, 2980–3001 (2022).
[2] Liu, A.P.Y. and Northcott, P.A. Pursuing FOXR2-driven oncogenesis. Cancer Res 82, 2977–2979 (2022).