近日，安进在clinicaltrials.gov网站上登记了一项I期临床试验（NCT05800964），这是旨在探索AMG 305在晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性和药代动力学的首次人体（first-in-human，FIH）研究，并确定该药物的最佳生物活性剂量（OBD）、最大耐受剂量（MTD）和II期推荐剂量（RP2D）。

据悉，AMG 305是安进基于其专有双特异性T细胞衔接器（Bispecific T-cell Engager，BiTE）分子技术平台开发的一种靶向钙粘蛋白-3（cadherin-3，CDH3）和间皮素（mesothelin，MSLN）的双特异性抗体，这也是全球首款进入临床阶段的CDH3/MSLN双抗药物。BiTE技术平台最初由Micromet公司研发，2012年被安进以近12亿美元收入囊中。

基于BiTE分子技术平台开发的CD19/CD3双抗药物贝林妥欧单抗（Blinatumomab）早在2014年12月便获美国FDA批准上市，开启了急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的免疫治疗新时代，安进也携手百济神州在2020年12月将这款重磅药物成功引进中国。此番，安进选择将明星靶点MSLN与新颖靶点CDH3搭档，会否造出下一“重磅炸弹”？

即将高调亮相2023 AACR

CDH3蛋白属于细胞黏附分子家族，是一种钙依赖型的介导细胞-细胞粘附的糖蛋白，在肺癌、胰腺癌和乳腺癌等多种恶性实体肿瘤中高表达，且与这些瘤种患者的不良预后密切相关。由于在人体正常组织中表达较少，CDH3蛋白被研究者认为是理想的、具有高度潜力的可针对多种恶性实体肿瘤的治疗靶点。

MSLN是一种肿瘤相关抗原，在正常组织中较少表达，通常在一些上皮性恶性肿瘤的细胞膜上过表达。目前MSLN的生物学功能尚不完全清楚，但已被观察到促进肿瘤细胞黏附和肿瘤转移的作用。卵巢癌的耐药研究表明，MSLN能够通过激活PI3K/AKT和MAPK/ERK信号通路帮助肿瘤细胞逃逸紫杉醇诱导的细胞凋亡。还有研究表明，MSLN的表达与IL-6密切相关，其过表达能够激活IL- 6 /sIL-6R的信号转导，从而促进肿瘤细胞的增殖。

BiTE是双特异性抗体药物开发中较为特异的、成熟的技术平台，由两个单链可变区片段（single-chain variable fragment，scFv）通过灵活的肽链连接而成，如同“双面胶”，分别识别和衔接T细胞及肿瘤靶细胞，引起T细胞活化并杀伤肿瘤细胞。因此，与传统双抗结构相比，BiTE具有分子量相对小、肿瘤穿透作用强、靶点连接柔韧性更好等优势。基于BiTE分子技术平台开发且有两大潜在治疗靶点加持，这让安进此次登记临床试验的主角AMG 305分外吸睛。

具体来看，AMG 305这次登记的研究是一项开放标签、非随机临床试验，拟纳入260例受试者，预计将于2023年6月15日开始，并于2026年10月11日完成。这项研究将分为A和B两个部分，A部分为剂量递增研究，B部分为剂量扩展研究。B部分患有非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌和其他实体瘤的参与者受试者将接受A部分确定的RP2D治疗。

由于AMG 305为靶向药物，因此安进在入组标准中限制了实体瘤受试者的范围，必须经由癌症基因组图谱计划（TCGA）数据库的mRNA确认具有组织学或细胞学水平表达的CDH3和MSLN。这项研究的主要终点为经历剂量限制毒性（DLT）的受试者比例、经历治疗期间不良事件（TEAEs）的受试者比例和经历治疗相关不良事件（TRAEs）的受试者比例。次要终点则包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）等疗效指标和一些药代动力学参数。

在即将召开的2023 AACR上，安进将公布AMG 305更多的相关信息，值得业界期待。

兼顾选择药物靶点组合

业界普遍认为，药物研发是一项系统且全面深入的浩大工程，选择药物靶点是药企需要慎重的第一步。对制药公司而言，是做热门药物靶点的追随者，还是开拓新的潜力靶点，不同公司应该根据自己的实际情况制定相应的开发策略，不过安进的AMG 305此次则是选择了兼顾均衡。

MSLN是现阶段热门的肿瘤特异性治疗候选药物靶点。据统计，针对MSLN靶点，目前已有49款在研产品进入临床研究阶段，药物类型包括CAR-T/TCR-T细胞疗法、抗体类药物、抗体偶联药物（ADC）、癌症疫苗等，其中CAR-T细胞疗法占据了半壁江山。值得注意的是，部分在研药物已经在临床前或临床试验当中取得了一些成果。

由卫材开发的Amatuximab是一款靶向MSLN的嵌合免疫球蛋白G-1-κ(IgG1/κ)单克隆抗体，对MSLN具有很高的亲和力和特异性，能够破坏细胞粘附并引发抗体依赖性细胞毒性。Amatuximab在2014年就已获得欧盟委员会(EC)授予的孤儿药地位，用于用于恶性间皮瘤的治疗。Amatuximab目前已完成I期和II期临床试验，证实其治疗增加了患者对吉西他滨的敏感性，降低了肝脏中c-Met和AKT的表达，同时降低了胰腺癌细胞转移率。

今年3月，荣昌生物发布公告称，国家药品监督管理局（NMPA）已经批准注射用RC88联合特瑞普利单抗治疗晚期恶性实体瘤患者的I/IIa期新药临床研究申请。RC88是一种新型MSLN靶向ADC药物，用于治疗MSLN阳性实体瘤患者。RC88的结构包括MSLN靶向抗体、可裂解连接子以及小分子细胞毒素(MMAE)，通过靶向结合MSLN阳性的肿瘤细胞，介导抗体的内吞，从而有效地将细胞毒素定向传递给癌细胞，实现较好的肿瘤杀灭效果。

此外，先声药业基于自主开发的CD3多特异性抗体平台SMART也研发了靶向MSLN的新型CD3多特异性抗体分子SMTE-001，能够同时靶向MSLN远膜端和近膜端，更有利于免疫突触的形成和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，在体外细胞杀伤实验和体内药效实验中，都显著优于单独靶向远膜端的阳性对照抗体。同时，SMTE-001采用了低亲和力CD3端的设计，以降低Treg的激活和T细胞耗竭，增强SMTE-001在实体瘤肿瘤微环境中的抗肿瘤效果。

由于大多数热门靶点的竞争已趋于白热化，寻找新的研发机会可能会给药企带来潜在回报。安进选择的CDH3便是一个目前进展颇少的新颖靶点，全球仅有5款临床在研CDH3靶向药物，不过其中也不乏中国药企的身影。

今年3月，智康弘义在全球独家开发的新一代靶向CDH3的ADC药物BC3195通过NMPA的临床默示许可，拟用于治疗局部晚期或转移性实体瘤。BC3195已于今年2月获批美国临床，智康弘义计划在中美同步开展BC3195的Ⅰ期临床研究。

BC3195的优势之一在于采用高度差异化的抗体设计，抗体与CDH3蛋白具有较高的亲和力，同时展现出非常出色的内吞活性；另一优势则在于策略性地采用经临床验证的连接子和具有“旁观者效应”的有效载荷vcMMAE，极大地提高了临床开发的可靠性。在临床前研究中，BC3195表现出优异的肿瘤抑制活性，在多个肿瘤模型中的肿瘤生长抑制率大于100%。

在业界看来，不论是明星靶点MSLN和新型靶点CDH3，仍然都需要依靠制药企业的临床转化和医学能力，加速推动相关在研药物的临床开发并取得进展，使这些创新成果能够尽早获批上市，以服务全球巨变中的临床新场景。