TIGIT赛道如今依然阴云密布。继罗氏之后，默沙东的PD-1+TIGIT联合疗法同样没能取得突破。

3月16日，默沙东宣布PD-1+TIGIT复方制剂MK-7684A治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的 II 期非注册KeyVibe-002研究的最新结果未达预期。

在过去的一年里，TIGIT领域的市场交易金额已经超过60亿美元。GSK、百时美施贵宝、默克、诺华、吉利德等跨国药企均在这一赛道下注，与此同时，百济神州、君实生物、信达生物等国内头部创新企业也在奋起直追。

TIGIT赛道的“热火朝天”，与PD-1/L1取得的巨大成功不无关系。作为肿瘤免疫疗法的代表，免疫检查点药物的出现，不仅让产业界对广谱高效抗癌充满期待，商业化的“真金白银”更是足具诱惑力。2022年Keytruda已经为默沙东带来超过200亿美元的营收，距离“药王”一步之遥。

然而，随着默沙东、罗氏等企业在PD-1/L1+TIGIT联合疗法的连续受挫，TIGIT这个曾经快速蹿红的潜力靶点正在经历前所未有的挑战。

热潮下危机潜伏
罗氏、施贵宝、默沙东接连受挫

KeyVibe-002 研究旨在评估 PD-1+TIGIT 复方制剂MK-7684A治疗转移性复发性非小细胞肺癌的疗效。

研究数据表明，MK-7684A单独治疗的疗效与多西他赛单独治疗的疗效没有显著性差异，但前者在数字上不如后者。默沙东决定后续的治疗全部转为标准治疗，除非医生认为MK-7684A治疗有获益的患者。

据悉，该研究将继续评估 MK-7684A 联合多西他赛相较于多西他赛单药的疗效。在安全性方面，MK-7684A 的安全性与Vibostolimab 和帕博利珠单抗的安全性一致，未观察到新的安全信号。

事实上，在默沙东之前，罗氏去年连续发布PD-L1+TIGIT的三期临床结果，失败的消息令全球产业界和学术界陷入沉思。

2022年3月，由罗氏研发的TIGIT单抗Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的III期临床SKYSCRAPER-02研究未能达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）共同主要终点。这也是全球首个TIGIT三期临床的失败。

2022年5月，罗氏公布其TIGIT单抗产品Tiragolumabb的第二个III期试验失败。TIGIT单抗Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq联用治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床未能达到无进展生存期（PFS）主要终点，另一个主要终点总生存期（OS）尚未成熟。

TIGIT因与抗PD-L1疗法联用，能同时防止或逆转T细胞与NK细胞耗竭，成为了备受关注的明星靶点，一度被视为免疫疗法的未来，甚至有人将其称作“下一个PD-1”。

然而，就目前的临床探索进展而言，TIGIT能否走向成功还是一个未知数。

今年2月，百时美施贵宝决定终止TIGIT抑制剂BMS-986207的II期临床试验，该药是与CTLA-4抑制剂Yervoy、PD-1抑制剂Opdivo构成三联疗法的一部分。此前，因临床数据良好，行业对BMS-986207的期待值仅次于罗氏TIGIT抗体tiragolumab。即使在去年12月，BMS-986207与Opdivo、Compugen靶向PVRIG抗体COM701的组合疗法也在卵巢癌患者中取得积极结果，不禁令人唏嘘。

研发热度未减
阿斯利康、GSK继续向前

TIGIT单抗联合疗法接连受挫，并未影响TIGIT赛道的研发热潮。

根据公开数据显示，当前全球共有53个TIGIT抗体药项目在开发，其中37个为单抗项目；而进展最快的4个TIGIT单抗都已经处于III期临床，相应药企都投入了极大的资源在推进。

具体而言，TIGIT抗体药赛道之所以成为研发热门，有几大方面原因：

首先，PD-(L)1单抗赛道拥挤、市场竞争激烈。目前，国内已经获批上市14款PD-(L)1单抗、1款PD-1×CTLA-4双抗，其中PD-1单抗10款（8款国产、2款进口），PD-L1单抗4款（2款国产、2款进口），在研管线更是不计其数。

其次，PD-1单抗存在响应率较低的问题。在临床实践中，PD-1抗体单药治疗肿瘤的响应率仍相对偏低（20%-30%），存在临床局限性。因此，市场迫切需要寻找新的免疫检查点靶标及药物。

再者，相比单药治疗，PD-1单抗与其他癌症疗法（如其他免疫检查点抑制剂、靶向药物、化疗和放疗等）的联合治疗，极大地拓宽了PD-1产品在肿瘤领域的覆盖面，且临床治疗效果更显著。

图注：PD-D（L）1+TIGIT联合

医药创新，风险与机遇永远随行。值得关注的是，即使面对一个又一个失败，前行者们依然在努力冲刺。

阿斯利康则选择了另一条通向TIGIT的道路，双抗。2022年2月，阿斯利康合作伙伴Compugen发布消息称，二者合作的PD-1/TIGIT双特异性抗体COM902预计将进入3期。

在罗氏失败后，GSK与合作伙伴iTeos重新评估了TIGIT项目，最终还是决定继续TIGIT项目。根据iTeos公布2022年财报，其正在努力将TIGIT单抗EOS-448与葛兰素史克的 PD-1抑制剂Jemperli 联合疗法推进三期。

同样继续的还有吉利德，2022年12月，吉利德/Arcus发布的TIGIT/PD-L1联合疗法的ARC-7二期临床结果。从结果来看，ARC-7临床数据积极。吉利德/Arcus开展的ARC-7研究，是迄今为止最大的TIGIT/PD1联合疗法2期临床，针对非小细胞肺癌患者。与 PD-1抑制剂zimberelimab 作为单一疗法相比，三个治疗组zimberelimab单药、zimberelimab/domvanalimab（TIGIT）双药、zimberelimab/domvanalimab/ etrumadenant三药，均达到客观缓解率和无进展生存期。

尽管此前已经有许多新兴靶点研发临床试验失败的案例，而TIGIT抗体药的研发也尚在摸索当中，但新药研发领域从不缺乏探索冒险精神。在这个“失败才是主旋律”的医药行业里，吸取教训继续前行，如何从临床上让患者受益才是更关键的主题。