近日，辉瑞、葛兰素史克先后宣布其研发的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗获得FDA疫苗与相关生物制品产品咨询委员会推荐，有望突破上市。

无独有偶，今年1月份，Moderna宣布其靶向RSV的mRNA疫苗mRNA-1345三期临床达到主要终点，计划在2023年上半年递交监管申请。

60年折戟沉沙，压抑超过半世纪的RSV疫苗，2023年终于迎来曙光，开启超百亿美金的黄金赛道。

RSV为何物，
竟造就60年研发黑洞？

RSV即呼吸道合胞病毒，是一种常见的呼吸道病毒，属于副黏病毒科的肺病毒属，由于其感染后可形成类似“合胞体”的大细胞结构，因此，被形象地赋予了呼吸道“合胞”病毒的名称。

RSV也是一种十分“狡猾”的病毒，专挑“软柿子”捏，婴幼儿、老年人一直深受其害，它是全球婴幼儿呼吸道疾病的主要病原。

同时，RSV可以通过呼吸道飞沫、气溶胶、污染物表面进行传播，因此具有高度传染性。

当抵抗力弱的群体感染后，它的威胁有可能是致命的。

因为，它除了表现出一般的发烧、鼻塞、流涕、咳嗽等上呼吸道感染症状外，还可能出现喘息症状，甚至发展成喘憋性肺炎，出现缺氧、喂养困难、难以入睡等症状，若患者伴有慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、慢性心力衰竭等疾病，那危害性会更大。

据世界卫生组织（WHO）统计，每年约有3500万儿童感染RSV，全球65岁以上老年人严重感染发病人数约有490万人。

每年在全球，RSV导致约有20万儿童和1.4万成人死亡。

从去年秋天开始，RSV疾病在美国及欧洲肆虐。

美国媒体报道称，美国超过70%的儿科医院病床已经被占满，而患者基本是感染了RSV。

在我国，RSV儿童患者约有300万人，5岁以下儿童急性呼吸道感染疾病中，46.9%因病毒感染引起，其中RSV构成比达25.7%，超过鼻病毒、副流感病毒和流感病毒，是造成儿童急性下呼吸道感染第1位的病毒病原。

平均每天有2500名幼儿因RSV感染住院，一年有高达7400名幼儿因此死亡。

目前，RSV感染是尚未获得有效疫苗和针对性治疗手段的主要传染病之一。

全球仅有帕利珠单抗一款产品获批用于特定高危婴幼儿RSV预防，每月注射一次，单剂成本可达1000-3000美元，并且由于中和能力不高，帕利珠单抗预防效果有限、预防持续时间较短、患者覆盖面窄，但在过去十年里仍达到16亿美元销售峰值。

据预测，全球RSV药物整体市场规模（包括治疗药物及预防药物），预计将从2020年的18亿美元增长至2030年的128亿美元，年复合增长率达到21.4%。

图1 全球RSV药物整体市场规模预测

作为三大呼吸道疾病之一，RSV有望迎来百亿美金的蓝海市场。

60年沉淀，
一朝三王「撞线」

1957年，RSV在人体发现后，一度吸引了各大药企的目光。

辉瑞是“第一个吃螃蟹的人”，其研发的RSV福尔马林灭活疫苗是第一个进入临床研发的产品。

然而，辉瑞的RSV福尔马林灭活疫苗并没有起到预想中的作用，反而出现了疾病增强作用，导致接种人员在感染RSV后病情加重。

由于出现了受试儿童死亡事件，FDA紧急暂停了所有RSV疫苗的临床研究。

在当时，减活或灭活疫苗是一项成熟的技术，大家都不明白为什么其他疫苗的成功不能复制到RSV中。

科学家通过研究RSV的结构，发现RSV是一种单链RNA病毒，包括8种结构蛋白和3种非结构蛋白。

其中融合蛋白（F蛋白）和粘附蛋白（G蛋白）是病毒入侵人体的关键，二者都可以成为病毒研发的理想靶点，而由于G蛋白变异较多相对不稳定，F蛋白便成为了重要靶点。

但是，F蛋白有两副“面孔”，在感染人体之前，F蛋白处于融合前(pre-F)的亚稳态结构，而在感染人体后，F蛋白又会不可预测地转换为另一种稳定的融合后(post-F)结构。

结构的不稳定性极大地增加了疫苗的开发研发难度。

但是，结构的解码也让陷入沉默期的RSV疫苗赛道焕发第二春。

科学家们开始探索并掌握稳定pre-F蛋白的策略。

GSK、辉瑞、阿斯利康、强生、赛诺菲等MNC相继入局，也相继折戟……

最接近终点的是Novavax公司研制的RSV F蛋白重组纳米颗粒疫苗（ResVax），它曾在II期研究中曾大获全胜，公司市值也一度走高。

然而，在临门一脚中，因为III期临床试验结果却未达到主次要临床终点而宣告失败，Novavax公司也险些破产。

因此，RSV一直被称是疫苗界的研发黑洞。

每一次的失败，都是前行的一点亮光，最终都会汇聚成照亮人类健康的灯塔。

以DS-Cav1的序列基础设计的pre-F蛋白，终于实现了结构稳定的目标，也将RSV疫苗从屡战屡败的深渊中拯救出来。

GSK、辉瑞、Moderna先后获得FDA优先审评资格和突破性疗法的认定，这一次，III期临床研究结果没有让人们失望。

表1 RSV疫苗疗效数据对比

从疗效来看，老牌疫苗强者葛兰素史克的RSV疫苗效果最优，无论是2种症状还是3种症状。

Moderna与辉瑞相比，2种以上症状保护率高于辉瑞，3种以上症状保护率略低于辉瑞，两者可谓不相伯仲。

因此，也就有了FDA专家委员会以12:0投票结果认可GSK研发的RSV疫苗的有效性，以10:2投票结果认可其安全性；而辉瑞对应的有效性和安全性投票结果均为7:4。

两者正向的投票结果，预计均足以支撑其上市申请的需求，上市之后，就是市场残酷而精彩的正面对决。

除了GSK、辉瑞、Moderna三大巨头外，还有强生、Bavarian Nordic等知名企业。

国内相对比较冷清，目前仅艾棣维欣的疫苗产品进入临床阶段，但是智飞生物，百克生物，丽凡达生物，以及沃森/蓝鹊和石药集团也曾在公开信息中提到增设RSV疫苗管线。

表2 在研/上市的RSV疫苗管线盘点

小结

新冠疫苗的研发竞赛留下一地鸡毛，热门的HPV、流感疫苗等又打的头破血流。

在RSV这一高难度疫苗领域蓄力，是不是也不失为疫苗研发另一种不错的选择？

特别是，海外企业已经抹黑走完了荆棘丛生的研发之路，是否有可能为国内企业照亮前行的方向并且留下广阔的想象空间？

期待，新冠、流感、RSV这三座呼吸道疾病“大山”能够逐个征服。