近年来，多款小核酸药物开花结果，成功实现商业化落地，引燃了国内外一众药企的研发热情。制药巨头纷纷聚焦这片蓝海，重金押注。先是诺华豪掷近百亿美金囊获一款首创小分子干扰RNA（siRNA）药物inclisiran，再到诺和诺德挥斥33亿美元收购RNA干扰（RNAi）领域的新秀公司Dicena，如今GSK也明确宣布放弃细胞疗法，转投小核酸药物的怀抱。

除药企外，小核酸药物也颇受投资机构的青睐。根据医药魔方数据库，2022年国内外围绕小核酸药物进行的投融资事件共有21起，绝大多数项目的融资金额都达上亿元人民币。不管是制药巨头的入局，还是资本的追逐，都让小核酸药物市场愈发临近爆发前夜。

25年沉浮，市场渐成规模

小核酸药物即为寡核苷酸药物，一般是由不超过30个碱基/碱基对组成的核苷酸序列。不同于传统小分子和抗体药物在蛋白质水平进行调控，小核酸药物瞄准更上游的环节，以更丰富的RNA为靶点来调控基因与蛋白的表达，从而达成疾病治疗的目的。更多可成药靶点也赋予了小核酸药物更大的想象空间。

狭义上小核酸药物仅指siRNA，本文将从广义角度来讨论小核酸药物，包括siRNA、反义寡核苷酸（ASO）、适配体（Aptamer）、微小RNA（miRNA）和小激活RNA（saRNA）等一系列能参与转录后基因表达调控的小核酸，其中siRNA、miRNA和saRNA属于RNAi药物。

目前，全球范围内共有15款小核酸药物获批上市（包含已退市产品），包括9款ASO药物，5款siRNA药物，1款核酸适配体，治疗领域主要涵盖杜氏肌营养不良症（DMD）、转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病和其他罕见性疾病。从已上市药物也不难看出，ASO和siRNA是较主流的小核酸药物开发类型，Sarepta和Ionis瓜分了ASO产品市场，而Alnylam近乎垄断siRNA药品市场。

全球已上市的小核酸药物

注：1）本数据基于医药魔方Nextpharma数据库和企业财报整理获得，红色数字为预估值；2）非美元货币单位按照当年平均汇率计算；3）日本企业Nippon Shinyaku按照2022财年统计

2022年，小核酸药物的全球市场规模约达37.84亿美元，同比增长14%。与其他类型的药物市场相比，小核酸药物现有市场规模并不大，毕竟8款产品支撑起的双抗市场规模已超50亿美元，15款药物组成的抗体偶联药物（ADC）市场更是突破了70亿美元的规模。

首款小核酸药物fomivirsen早于1998年就已问世，距今有25年之久，但小核酸药物市场仍未成熟，尚存在较大的发展空间。近5年来，小核酸药物市场保持双位数增长的良好势头，市场体量从2018年的20亿美元扩充至如今的近40亿美元，几乎翻倍，快速扩大的规模反映了小核酸药物已在市场上获得一定认可。

N款产品，谁是下一个重磅炸弹？

小核酸药物成药的关键在于化学修饰与递送系统技术。未修饰的小核酸药物不仅易被体内的核酸酶降解，也易诱发免疫反应；此外，没有靶向递送系统的帮助，带负电的小核酸药物很难进入细胞发挥作用。

我们或可把2016年视作小核酸药物发展的一个分水岭。2016年之前，该领域发展速度较为缓慢，上市产品也仅fomivirsen、pegaptanib和mipomersen这3款且均以退市惨淡收场，在研药物受化学修饰与递送系统技术掣肘，接连遭遇多项III期临床失败，整个赛道陷入低迷。

随着技术瓶颈的突破，小核酸药物重焕新生，渐进收获期，在2016年迎来2款ASO产品上市，分别是eteplirsen和诺西那生。前者归属Sarepta，乃是FDA批准的首个DMD新药，用于51号外显子跳跃的DMD患者，该亚型约占总患者人群的13%。得益于先发者优势，eteplirsen虽然只针对13%的DMD患者，却攫取了DMD领域最大的市场份额并已实现多年的销售增长，2022年创造了5.12亿美元的产品收入。

除了eteplirsen，Sarepta还拥有2款已上市的ASO药物golodirsen和casimersen，所获批适应症也为DMD，区别在于细分亚型不同，golodirsen针对53号外显子跳跃型患者，casimersen治疗45号外显子跳跃型。这一系列产品组合覆盖近30%的DMD患者，为Sarepta带来8.44亿美元的销售总收入，涨幅达38%。

诺西那生由Ionis与Biogen联合开发，它是FDA批准的首个治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）药物，也是迄今为止小核酸药物领域唯一的十亿美元分子。近些年，面对竞品Zolgensma和利司扑兰的进攻，诺西那生难掩颓势，2022年全球销售额降为17.94亿美元，不过仍占小核酸药物市场一半左右的体量。在中国，诺西那生因“70万元一针”的高价而走红，纳入医保后其价格骤降至3.3万元来以实现快速放量。渤健表示，诺西那生在亚洲市场持续增长，部分抵消了欧洲地区因市场竞争所致的收入降低。

上市至今，诺西那生累计销售额已破百亿美金大关，持续为Ionis兑现了可观的版权红利。2022年，Ionis全年营收5.87亿美元，相比去年缩水2.23亿美元，其中诺西那生的特许权使用费达2.24亿美元，而另2款ASO产品inotersen和volanesorsen的销售额延续2021年的下滑态势，两者合计也仅有0.30亿美元。

全球首款siRNA药物patisiran于2018年诞生，获批用于转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病，其开发者是RNAi领域的高阶玩家Alnylam。2022年，patisiran以17%的增速达成5.58亿美元营收。Alnylam还在积极扩展patisiran的治疗版图，近日已向FDA提交了转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）新适应症上市申请。目前，仅有tafamidis一款药物获准进军ATTR-CM领域，2022年为辉瑞创收24.47亿美元。

Patisiran是Alnylam基于脂质纳米颗粒（LNP）递送系统开发的第一代转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）产品。2022年6月，Alnylam推出第二代ATTR升级产品vutrisiran，它采用了增强稳定化学（ESC）-GalNAc递送系统，提高了药物的疗效与代谢稳定性。从给药的便捷性上来看，vutrisiran相较于patisiran具有极大的优势，前者只需每3个月皮下注射一次，后者则需每3周静脉输注，每次耗时80分钟。

Vutrisiran在给药方式上的优势也转化为强劲的市场竞争力，上市后短短半年即卖出了0.94亿美元的好成绩。Vutrisiran的季度销售数据更能展现其潜力。2022年第3季度，vutrisira在美国市场的销售额为2500万美元，此时patisiran在美国的营收为6700万美元；到了第4季度， vutrisira后来者居上，在美国地区的销售额已超越patisiran，前者翻倍增长至5800万美元，后者下跌为4600万美元。Evaluate Vantage预计，vutrisiran在2026年的销售额可能达到18亿美元。

据Alnylam统计，vutrisiran在美国开具的处方有53%为新患者，剩余的47%则是原本接受patisiran治疗的患者，从某种意义上来说vutrisiran正在蚕食patisiran的市场份额，这也是产品迭代优化的必然走向。而Alnylam手握patisiran和vutrisiran两款产品稳固了自身在ATTR领域的领先者地位，也具备了与辉瑞的tafamidis一争高下的实力。

实际上，诺华97亿美元收获而来的长效降脂药inclisiran最初也是由Alnylam开发的，该产品的销售额已从2021年的0.12亿美元增长至2022年的1.12亿美元。诺华在比较后发现，inclisiran与心衰药物Entresto的放量速度基本一致，后者的年销售额已经超过40亿美元。Inclisiran在国内的上市申请已获受理，预计于2023年第4季度获批。

Inclisiran靶向PCSK9，适应症覆盖混合型高脂血症、高胆固醇血症和动脉粥样硬化等慢性病，每年皮下给药2次即可，而同靶点的单抗药物如依洛尤单抗和阿利西尤单抗则需每2周给药一次。Inclisiran在给药频率上的绝对优势，为小核酸药物的临床应用描绘了更多的可能性。

虽然诺西那生已验证了小核酸药物的商业价值，即便是在治疗人群狭窄的罕见病领域仍取得了不俗的市场表现。然而，小核酸药物能否打破罕见病的桎梏，应用到更广阔的领域，才是业界最关注的。Inclisiran的出现已是最佳答案，每年给药2次的长效治疗正在颠覆传统慢性心血管疾病的治疗模式。

小结

目前，全球小核酸药物市场格局呈“三分天下”之势，Sarepta、Ionis和Alnylam各雄踞一方，旗下多款“全球首创”药物为市场注入了新的增长动力。未来，小核酸药物市场有望在inclisiran、vutrisiran和casimersen等产品的助推下释放出更大的发展潜力。此外，小核酸药物凭借其长效性特质或将在更多的慢病治疗中脱颖而出，进一步打开市场格局。