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礼来非共价（可逆）BTK抑制剂
Jaypirca在美获批

近日礼来宣布全球首个且唯一非共价（可逆）BTK抑制剂Jaypirca在美国获批。该药物是首个获批用于既往接受过共价BTK抑制剂治疗的套细胞淋巴瘤患者的BTK抑制剂，并且临床试验显示，既往接受过共价BTK抑制剂患者的总体缓解率达到50%，其中13%的患者达到完全缓解。

目前治疗B细胞癌的药物主要有伊布替尼、泽布替尼以及阿卡替尼等几款主流药物。但是该类药物都是共价BTK抑制剂，长时间使用不可避免的产生了耐药性，并且该类药物患者耐受性较差。随后大家将目光集中在了非共价BTK抑制剂上，是否可通过非共价形式来解决这些问题呢？如今终于要有了答案。

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第三代非共价BTK抑制剂
Pirtobrutinib

Pirtobrutinib（Jaypirca）是一种新型的第三代非共价BTK抑制剂，Pirtobrutinib是一种高选择性且非共价（可逆）的BTK抑制剂，在临床前研究中，对BTK的选择性比98%的其他激酶高300倍。Pirtobrutinib为口服处方药，有100毫克及50毫克两种规格，口服每日一次，剂量为200毫克，饭前饭后服用均可。

FDA批准该药物是基于BRUIN I/II期试验中部分患者的亚组的数据，120例接受Pirtobrutinib治疗MCL患者的客观缓解率为50%，完全缓解率为13%。而安全方面数据也比较优异，最常见的不良反应为中性粒细胞计数降低、血红蛋白降低、血小板计数降低、疲劳、肌肉骨骼疼痛、淋巴细胞计数降低、挫伤和腹泻等。

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BTK抑制剂的生物学和药理学

BTK是Src亚家族中的一种非受体细胞质酪氨酸激酶，由X染色体上的BTK基因编码。当发生突变时，BTK基因会导致B细胞发育缺陷，从而导致X连锁无丙种球蛋白血症，即几乎没有B细胞和免疫球蛋白，目前认为该缺陷是由来自BCR的下游信号传导中断所导致的。

伊布替尼是首个将BTK抑制作为治疗B细胞癌靶点的药物，是一种有效的BTK小分子抑制剂，可与BTK活性激酶结构域中的C481共价结合。在细胞中，它具有适度的诱导凋亡作用，但有效阻断BCR信号传导和细胞因子产生。虽然伊布替尼容易与BTK结合，但它对至少19种其他激酶也有脱靶作用，包括BLK、BMX、ITK、TEC、EGFR、ERBB2和JAK3。这种非特异性活提高了伊布替尼的副作用。

阿卡替尼是第二代共价BTK抑制剂，对BTK的效力和选择性比其他激酶高。同样，另一种共价BTK抑制剂泽布替尼相比于伊布替尼也具有潜在的选择性优势。由于C481突变介导的共价BTK抑制剂耐药性以及患者耐受性，各药企逐渐将目光投到开发非共价BTK抑制剂上。直到今日，我们终迎来第三代BTK抑制剂，BTK抑制剂也开启了非共价的时代。

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BTK抑制剂耐药机制

之前的多项研究表明，CLL患者较少出现原发性耐药，病初对BTK抑制剂均具有良好的反应性。但是随着用药时间的延长，耐药性会逐渐增强，以伊布替尼为例，使用4年后，耐药率可达到19%左右。CLL患者产生耐药性主要是因为获得性基因突变，包括BTK、PLCG2等。

BTK突变是耐药性产生的主要机制，从而影响抑制剂和BTK的共价结合，继而产生耐药性。以伊布替尼为例，部分产生耐药性的患者BTK产生了突变，其481位半胱氨酸残基突变为丝氨酸（C481S），从而降低了伊布替尼和BTK的亲和力。而PLCG2突变同样可导致CLL产生对BTK抑制剂的耐药性。

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克服BTK抑制剂耐药性的方法

（1）可逆性BTK抑制剂
如Pirtobrutinib即为非共价（可逆）BTK抑制剂，因为可逆性BTK抑制剂以可逆性非共价形式结合，且不依赖于C481位点，因此不受突变影响，从而降低耐药性的发生。

（2）联合用药
BTK抑制剂与其他靶向药物联用可增强对肿瘤细胞的选择作用，重塑肿瘤细胞中的分子通路，增强其对靶向药物的敏感性，从而降低耐药性的发生。

（3）其他方法
除上述方法外，降低BTK含量以及抑制BTK的上下游通路也有望克服BTK抑制剂耐药性。此外CAR-T疗法对BTK抑制剂耐药的MCL和CLL患者有效的。

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总结

Pirtobrutinib不与C481共价结合，所以耐药性不会受到C481突变的影响，Pirtobrutinib有望克服共价BTK抑制剂的耐药性，并且相对于共价BTK抑制剂安全性更高。提高安全性与耐受性是BTK抑制剂的主要问题，相信随着更多企业布局BTK，安全性与耐受性的问题都将迎刃而解。未来老百姓也一定会吃上效果更好、安全系数更高的好药。

参考文献
[1] Updated Data From the Phase I/II BRUIN Clinical Trial for Pirtobrutinib.
[2] Pirtobrutinib Targets BTK C481S in Ibrutinib-Resistant CLL but Second-Site BTK
Mutations Lead to Resistance.
[3]刘康, 王亮. BTK抑制剂耐药机制及应对策略[J]. 中国癌症防治杂志, 2022(014-001).