2023年1月27日，礼来（Eli Lilly）旗下的Loxo Oncology宣布，FDA加速批准其布鲁顿氏激酶（BTK）抑制剂Jaypirca（pirtobrutinib）上市，用于既往接受过至少2线系统治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者，这些患者经过包含BTK抑制剂在内的既往治疗。

值得注意的是，Jaypirca是FDA批准的首个也是目前唯一一款非共价可逆性BTK抑制剂。那么什么是BTK抑制剂？非共价BTK抑制剂的研发为何如此重要？

BTK作用机制简介

BTK（Bruton’s tyrosine kinase）是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，除T细胞和自然杀伤细胞外，在所有造血细胞（如B细胞和髓细胞）中均有表达。作为一种连接B细胞受体（BCR）信号、趋化因子受体信号、Toll样受体（TLR）信号的关键分子，BTK在调节B细胞功能方面发挥着重要的作用，已成为治疗B细胞恶性肿瘤的热门靶点。

具体到BCR信号通路，简单来说，BCR与抗原的结合导致CD79A和CD79B的免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）的磷酸化，从而招募SYK，SYK磷酸化并激活BTK，BTK活化可进一步启动下游信号通路，包括核因子-κB（NF-κB）通路、MAPK/ERK通路等。

抗原依赖性的BCR信号通路示意图（来源：参考2）

非共价BTK抑制剂克服耐药难题

BTK抑制剂一般通过与BTK上的Cys-481位点共价结合，阻止BTK的活化，从而抑制B细胞的发生、发展等。目前全球范围内共有5款BTK抑制剂获FDA批准上市，分别是2013年上市的伊布替尼，由强生和艾伯维共同开发；以及2017年获批上市的阿卡替尼（Acalabrutinib），由阿斯利康研发；2019年获批上市的泽布替尼（Zanubrutinib），由百济神州研发；2020年获批上市的替拉鲁替尼（tirabrutinib），由小野制药/吉利德共同研发；2020年获批上市的奥布替尼（Orelabrutinib），由诺诚健华研发。

这五款BTK抑制剂均为共价型BTK抑制剂，其作用机理为通过结合BTK的C481，发挥不可逆抑制BTK的抗肿瘤作用。缺陷为长期用药后，C481位点面临突变风险，丝氨酸取代半胱氨酸（C481S），抑制剂与BTK的作用模式由不可逆结合弱化为可逆结合，获得性耐药情况出现。

为了克服耐药难题，药企开始着手研发非共价BTK抑制剂，它不与C481共价结合，为B细胞恶性肿瘤患者提供了一种潜在的有效选择。目前已有多家MNC布局此赛道。

礼来的Jaypirca

Jaypirca是礼来旗下Loxo Oncology研发的一款口服有效和可逆的高选择性BTK抑制剂，既能抑制野生型也能抑制C481S突变型BTK。可以在先前使用共价BTK抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼或泽布替尼）治疗的MCL患者中重建BTK抑制，并延长靶向BTK途径的益处。

此次FDA的批准是基于BRUIN临床I/II期试验中部分病患亚群的数据。对Jaypirca疗效的评估是基于120例MCL患者的结果，他们接受一天一次200 mg Jaypirca治疗直到发生疾病进展或产生无法接受的毒性。这些患者曾接受中位3线的治疗，所有患者都曾接受过至少1线以上包含BTK共价抑制剂的疗法。疗效的评估是基于独立审评委员会对患者总缓解率（ORR）与缓解持续时间（DOR）的评估。

数据分析显示，患者的ORR为50%（95% CI：41-59），分别有13%与38%的患者达成完全与部分缓解。患者的中位DOR为8.3个月（95% CI：5.7-尚无法评估）。

常见不良反应为中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、疲劳、肌肉骨骼疼痛、挫伤、腹泻等。

默沙东的MK-1026

MK-1026（nemtabrutinib）原研为ArQule，是一款口服、强力可逆性非共价BTK抑制剂，不但对野生型BTK具有高度活性，而且对携带C481突变的BTK也具有高度活性，可以避免耐药性的产生。

2019年12月，默沙东宣布以27亿美元收购ArQule，获得了包括MK-1026在内的多款产品。

根据在2021 ASH年会上展示的II期临床结果，之前接受过BTK抑制剂治疗的人群中，38例疗效可评估患者的ORR为58%，其中1例完全缓解（CR），12例部分缓解（PR），9例为伴淋巴细胞升高的PR。

罗氏的Fenebrutinib

罗氏的Fenebrutinib是一款具有双重作用机制的BTK抑制剂。作为一款口服的可逆非共价BTK抑制剂，Fenebrutinib在具有共价抑制剂持久的抑制特性的同时，避免了共价抑制剂的潜在副作用。Fenebrutinib能够同时抑制血液中的髓系细胞和B细胞的激活，可能抑制在多发性硬化患者中出现的急性和慢性炎症。目前正在III期临床试验中用于治疗多种类型的多发性硬化患者。

目前在BTK抑制剂的迭代方面，礼来率先突围，BTK C481S抑制剂拉开了非共价序幕，在安全性和耐药问题上取得了巨大进展。而BTK抑制剂后续差异化新秀产品，仍值得行业期待。

参考来源：
1.U.S. FDA Approves Jaypirca™ (pirtobrutinib), the First and Only Non-Covalent (Reversible) BTK Inhibitor, for Adult Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma After at Least Two Lines of Systemic Therapy, Including a BTK Inhibitor. Retrieved January 27, 2023 from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/us-fda-approves-jaypircatm-pirtobrutinib-first-and-only-non.
2.Wen T, Wang J, Shi Y, et al. Inhibitors targeting Bruton’s tyrosine kinase in cancers: drug development advances[J].Leukemia,?2021, 35(2): 312-332.
3.ArQule Announces Final Phase 1 Clinical Data for Its Reversible BTK Inhibitor, ARQ 531, at the American Society of Hematology 2019 Annual Meeting. Retrieved December 9, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191209005198/en.
4.Woyach JA, Furman RR, et al. Resistance Mechanisms for the Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib[J]. N Engl J Med, 2014, 370(24): 2286-2294.