近日，国内首款获批上市的PI3Kδ抑制剂林普利塞片（商品名：因他瑞）价格披露，据悉，林普利塞（商品名：因他瑞）售价为22800元每盒（120片/20mg）。

恒瑞医药拥有林普利塞大中华地区的开发权益

林普利塞是由璎黎药业自主研发的抗癌1类新药林，其是新一代磷酯酰肌醇3-激酶亚型δ（PI3Kδ）小分子抑制剂，可抑制PI3Kδ蛋白的表达，降低AKT蛋白磷酸化水平，从而诱导细胞凋亡以及抑制恶性B细胞和原发肿瘤细胞的增殖。2022年11月，林普利塞获得国家药监局批准上市，用于复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）的治疗，林普利塞的给药方式为口服给药，给药频次为一日一次且不受餐食影响。

璎黎药业曾在2022 EHA年会上公布了林普利塞治疗R/R FL患者的中国II期临床试验数据，试验结果显示，患者总缓解率（ORR）为79.8%，疾病控制率（DCR）达96.6%，12个月总生存（OS）率为91.4%；中位至缓解时间（mTTR）为1.9个月；中位无进展生存期（mPFS）为13.4个月，中位缓解持续时间（mDOR）为12.3个月。安全性方面，大多数不良反应可控，患者总体耐受性良好。

另悉，基于多项临床研究验证及独特的药物作用机制，林普利塞目前已获美国食FDA颁发的针对FL、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤三项适应症的孤儿药资格认定。

商业化方面，2021年2月，恒瑞医药与璎黎药业签订战略合作协议，以2000万美元对璎黎药业进行股权投资，并获得针对林普利塞在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。

上市的PI3K抑制剂正在陷入撤回适应症的“困境”

近年来，PI3K抑制剂由于在多个癌种抗击中发挥了重要作用，也已成为药物开发的重点品种。PI3K作为一种胞内磷脂酰肌醇激酶，属于细胞内重要的信号转导分子，参与调节细胞的增殖、凋亡与分化等生理过程，其依赖性信号通路在肿瘤发生中起着关键作用，当它因通路中的主要组件或者上游调控因子的遗传学和表现遗传学的突变而过度表达时，会造成肿瘤细胞的发生和持续发展。根据其编码基因、结构特点和底物特异性，PI3K可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型，共8个亚型。其中与肿瘤关系最为密切的是Ι型中的四个亚型，即PI3Ka、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ。PI3K抑制剂在癌细胞中具有细胞自主性效应，包括内在细胞凋亡的激活、糖代谢的减少、翻译抑制和通过FOXO转录因子的活性调控等。除了这些作用，PI3K抑制剂还可以在体内和肿瘤微环境中发挥非细胞自主性效应，可显著促进抗肿瘤作用。

截止目前，国内已有两款PI3K抑制剂获批上市，除了璎黎药业的林普利塞，还有石药集团的度维利塞，该产品于2022年3月获批上市，用于治疗既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL），目前售价为19880元每盒（56粒/25mg）。

此外，在全球范围内还有4款PI3K抑制剂获批上市，分别是吉利德的Idelalisib、拜耳的Copanlisib、诺华的Alpelisib、TG Therapeutics的Umbralisib。不过，就在今年，这些获批的PI3K抑制剂已相继陷入主动撤回或被动撤销适应证上市申请的“困境”。

2022年1月，吉利德宣布撤回Idelalisib的部分适应证，而早在2018年，Idelalisib在临床试验中因出现严重不良事件，临床使用中治疗中止率高达50%，被美国FDA和EMA给予警告和调查；拜耳也在2022年1月撤回Copanlisib在欧盟用于治疗边缘区淋巴瘤的上市申请，2月又自动撤回了Copanlisib在中国的一项适应证上市申请；2022年4月，TG Therapeutics自愿撤回Umbralisib联合Ublituximab治疗慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤成人患者的生物制剂许可申请/补充新药申请；9月，FDA肿瘤药物咨询委员会对Copiktra（度维利塞）用于三线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的适应证申请提出了投票反对，而早在2021年12月，Copiktra已撤回用于治疗复发性或难治滤泡性淋巴瘤适应证申请。

目前，国内也有多家企业在布局PI3K抑制剂，包括信达生物、和黄医药、正大天晴等。

文 | 医谷