1月12日，以色列口服药物递送平台公司Oramed Pharmaceuticals（下称“Oramed制药”）宣布其口服胰岛素胶囊ORMD-0801治疗2型糖尿病（T2DM）的Ⅲ期临床试验（ORA-D-013-1研究）未达到主要终点和次要终点。基于此结果，Oramed制药表示将终止ORMD-0801针对T2DM的临床开发工作。

一直以来，业内对口服胰岛素产品持谨慎的观望态度，此次临床试验结果，或许会为此产品的未来前景蒙上一层阴影。临床试验情况一经公布，随即引发Oramed制药股价“闪崩”。

较早之前，Oramed制药在ORMD-0801的Ⅱ期临床试验获得成功，公司的口服给药平台技术，也吸引了全球制药企业聚焦，其中中恒集团与合肥天麦生物，曾经在多年前先后与Oramed制药完成股权和产品权益的投资合作。

如今，Oramed制药和ORMD-0801的命运，对于中恒集团和合肥天麦生物又意味着怎样截然不同的走向呢？

技术壁垒高
胰岛素“口服”之路坎坷

Oramed制药成立于2006年，是以色列一家为需要注射给药的蛋白质药物提供口服解决方案领域的平台技术企业，开发了新型蛋白质口服给药（POD）技术。此前，其产品ORMD-0801曾经有望成为全球最先上市的胰岛素胶囊产品。

ORMD-0801正是Oramed制药利用其专有的口服递送技术平台PODTM开发的一款口服胰岛素胶囊，由肠溶包衣、蛋白酶抑制剂、吸收促进剂和胰岛素4部分组成。作为一种重组人胰岛素的口服制剂，ORMD-0801其口服多肽递送系统含有赋形剂，可通过抑制小肠中的蛋白水解和改善肽穿过肠道上皮内壁进入体循环来促进吸收。

本次披露的Ⅲ期临床“ORA-D-013-1”研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，同时也是Oramed的两项Ⅲ期研究中较大的一项，共纳入710例患者，评估了ORMD-0801对比安慰剂治疗接受2-3种口服降糖药治疗后血糖控制仍不佳的T2DM患者的疗效和安全性。

在该研究中，入组患者被随机分为4组：①ORMD-0801（8mg），每日1次；②ORMD-0801（8mg），每日2次；③安慰剂，每日1次；④安慰剂，每日2次。研究的主要终点为糖化血红蛋白（HbA1C）水平的平均变化值，次要终点为空腹血糖水平的平均变化值。

除了ORA-D-013-1研究外，Oramed制药还开展了另一项III期临床试验（ORA-D-013-2研究），以评估ORMD-0801在仅饮食控制或饮食控制和服用二甲双胍后血糖控制不佳的T2DM患者中的有效性和安全性。该研究预计纳入450例患者并将于今年4月完成。

在此之前，Ⅱ期临床试验，ORMD-0801成功达到主要终点。不过，业内观点认为，Ⅱ期临床试验并没有做出很好的量效关系，16mg、32mg剂量组的降糖效果不如8mg，其中16mg组的HbA1c甚至是升高的。

自从一百年前胰岛素被发现以来，在糖尿病研究领域，科学家长期致力于寻求一种能够替代胰岛素的分子，想要以此制造出口服的胰岛素药物，从而取代注射胰岛素。

然而，经过数十年的尝试，人们在该研究道路上一直收效甚微。细数药企布局口服胰岛素的举动会发现，许多药企潜心研发多年，最终还是会选择放弃：

2013年，坐拥全球胰岛素市场40%份额的诺和诺德，高调进军胰岛素口服药研发，投入36亿美元，计划在10年内推出产品。由于这款多肽产品难以穿越的肠道屏障，生物利用度特别低，只会徒增产能压力，诺和诺德于3年后宣布叫停口服胰岛素业务，甚至直接砍掉了口服胰岛素的研发管线。

2016年，曾被赛诺菲寄予厚望的吸入式胰岛素Afrezza，上市后完全卖不动，很快无奈退出市场。

对于口服胰岛素研发存在的技术难度，在面对投资者提问“口服胰岛素技术路线可行吗？公司有布局口服胰岛素的研发吗？”甘李药业回应表示，口服胰岛素一直是一个比较热的研发方向，但的确存在一些技术难关难以突破，例如胰岛素难耐受胃里的强酸性环境，胰岛素在小肠中也不能很好固定和吸收等。

创新与风险时刻相伴
十字路口如何抉择？

长久以来，胰岛素一直是治疗糖尿病最有效的方法。由于口服胰岛素的研发具有较高技术难度，如今全球各国临床上胰岛素的给药方式均以注射给药形式为主。

不过，除了口服胰岛素技术本身，Oramed制药对中国医药行业人员来说并不陌生，该企业与中国制药产业渊源颇深，也是本次临床试验得到资本市场关注的重要原因。市场观点认为，与Oramed制药有着投资和合作关系的中恒集团与合肥天麦生物，或许会因为此次的临床试验遭遇挫折而走向不同的道路。

事实上，中恒集团旗下广西梧州制药集团股份有限公司很早就对Oramed制药进行了投资。2014年11月3日，中恒集团的控股子公司梧州制药（集团）股份有限公司与Oramed Pharmaceuticals Inc.签订了《股份购买协议》，协议约定由梧州制药投资500万美元购买Oramed制药新增发行的股票696378股。

2014年12月24日，中恒集团收到了Oramed制药发来的股权登记证书，证明梧州制药持有其696378股普通股。梧州制药持有的上述股份，占Oramed制药公司总股本的6.537%。

彼时，这一投资也被视为中国制药企业“出海”进行全球创新资产布局的典型案例。时至今日，在2021年的财报中，对于Oramed制药的这笔“财务投资”依然是中恒集团的重要资产，并为中恒集团带来了投资收益。

值得关注的是，早前中恒集团和梧州制药不仅看中Oramed制药的技术平台，并且对ORMD-0801兴趣颇深。2015年，中恒集团发布公告，计划对Oramed制药进行增资1200万美元，并且希望投资4000万美元获得口服胰岛素ORMD-0801的中国市场权益。然而，就在公告发布之后不久，这笔交易就取消了。

随后，“ORMD-0801中国市场权益”被合肥天麦生物“截胡”。2015年11月，Oramed制药宣布，已与中国合肥生命科技园投资开发有限公司(简称合肥生命科技)签署一项价值超过5000万美元的许可与投资协议。

根据协议，合肥生命科技将获得Oramed制药口服胰岛素胶囊在大中华地区的独家营销权。该公司将向Oramed制药支付1100万美元现金，在达到特定销售里程碑后将再支付2700万美元，此外还将支付相当于净销售额10%的专利权使用费。

据了解，合肥天麦生物系合肥生命科技园投资开发有限公司下属子公司。ORMD-0801通过license-in的方式引进之后，天麦生物为该产品搭建了符合中国NMPA、美国FDA、欧盟EMA监管标准的3000平米生产设施，并且已经启动了中国Ⅲ期临床试验。